Os receptores de recoñecemento de padrón (ou PRRs, do inglés pattern recognition receptors) exercen un papel esencial para que funcione correctamente o sistema inmunitario innato. Os PRRs funcionan como sensores bioquímicos do hóspede codificados na liña xerminal, que detectan moléculas típicas dos patóxenos. Son proteínas expresadas principalmente polas células do sistema inmunitario innato, como as células dendríticas, macrófagos, monocitos, neutrófilos e células epiteliais, utilizadas para identificar dúas clases de moléculas: os padróns moleculares asociados a patóxenos (ou PAMPs), que están asociados cos patóxenos microbianos, e os padróns moleculares asociados a danos (ou DAMPs), que están asociados con compoñentes das células hóspede que son liberados durante os danos ou a morte que sofen as células. Tamén se chaman receptores de recoñecemento de padrón primitivos porque evolucionaron antes que outras partes do sistema inmunitario, concretamente antes da inmunidade adaptativa. Os PRRs tamén son mediadores na iniciación de respostas inmunes adaptativas específicas de antíxeno e a liberación de citocinas inflamatorias.

Moléculas recoñecidas

As moléculas específicas de microbio que son recoñecidas por un determinado PRR denomínanse padróns moleculares asociados a patóxenos (PAMPs) e comprenden carbohidratos bacterianos (como os lipopolisacáridos ou LPS, manosa), ácidos nucleicos (como o ADN ou ARN bacterianos ou virais), péptidos bacterianos (flaxelina, factores de elongación dos microtúbulos), peptidoglicanos e ácidos lipoteicoicos (de bacterias grampositivas), N-formilmetionina, lipoproteínas e glucanos de fungos e quitina.

Os sinais de estrés endóxenos denomínanse padróns moleculares asociados a danos (DAMPs) e inclúen o ácido úrico e o ATP extracelular, entre moitos outros compostos.

Clasificación

Existen varios subgrupos de PRRs. Clasifícanse de acordo coa súa especificidade de ligando, función, localización e/ou relacións evolutivas. Baseándose nas súas localizacións, os PRRs poden dividirse en PRRs unidos a membrana e PRRs citoplásmicos.

Os PRRS unidos a membrana inclúen os receptores de tipo Toll (TLRs) e os receptores de lectina de tipo C (CLRs). Os PRRs citoplásmicos inclúen os receptores de tipo NOD (NLRs) e os receptores de tipo RIG-I (RLRs).

Tipos e localización de PRRs

PRRS unidos a membranas

Quinases receptoras Os PRRs descubríronse primeiro en plantas. Desde entón predicíronse moitos PRRs de plantas por análise xenómica (por exemplo, 370 no arroz e 47 en Arabidopsis). A diferenza dos PRRs animais, que están asociados con quinases intracelulares por medio de proteínas adaptadoras (véxanse máis abaixo as quinases non-RD), os PRRs de plantas están compostos dun dominio extracelular, un dominio transmembrana, un domino xustamembrana e un dominio quinase intracelular, formando unha soa proteína.

Receptores de tipo Toll (TLR)

O recoñecemento de padróns moleculares asociados a patóxenos endosómicos ou extracelulares é mediado por proteínas transmembrana denominadas receptores de tipo Toll (TLRs). Os TLRs comparten un motivo estrutural típico, as repeticións ricas en leucina (LRR), que lles dan a súa aparencia específica e son tamén responsables da funcionalidade TLR. Os receptores de tipo Toll foron dscubertos en Drosophila e desencadean a síntese e secreción de citocinas e a activación doutros programas de defensa do hóspede que son necesarios para as respostas inmunitarias innatas e adaptativas. Describíronse 10 membros funcionais da familia TLR en humanos ata agora. Realizáronse estudos tamén co TLR11, e demostrouse en ratos que recoñece as proteínas flaxelina e a proteína simialr á profilina. Non obstante, en humanos o TLR11 é só un pseudoxene sen función directa ou expresión dunha proteína funcional. Cada TLR interacciona cun PAMP específico.

Sinalización dos TLR

Os TLRs tenden a dimerizarse, así o TLR4 forma homodímeros e o TLR6 pode dimerizarse con TLR1 ou con TLR2. A interacción dos TLRs cos seus PAMPs específicos é mediada ou ben pola vía dependente de MyD88 que desencadea a sinalización a través das vías NF-κB e da quinase MAP e, por tanto, a secreción de citocinas proinflamatorias e moléculas coestimuladoras, ou ben pola vía de sinalización dependente de TRIF. A vía dependente de MyD88 é inducida por varios PAMPs que estimulan os TLRs dos macrófagos e células dendríticas. MyD88 atrae a molécula IRAK4, IRAK4 recruta IRAK1 e IRAK2 para formar un complexo de sinalización. O complexo de sinalización reacciona con TRAF6, o que causa a activación de TAK1 e consecuentemente a indución de citocinas inflamatorias. A vía dependente de TRIF é inducida polos macrófagos e células dendríticas despois da estimulación de TLR3 e TLR4. As moléculas liberadas despois da activación do TLR sinalizan a outras células do sistema inmunitario, o que fai que os TLRs sexan elementos clave das inmunidades innata e adaptativa.

Receptoes de lectina de tipo C (CLR)

Moitas células diferentes do sistema inmunitario innato expresan unha gran cantidade de CLRs que conforman a inmuidade innata pola súa capacidade de recoñecemento de padróns.Nat Rev Immunol. 2009 Jul;9(7):465-79. Signalling through C-type lectin receptors: shaping immune responses. Geijtenbeek TB, Gringhuis SI. http://www.mh-hannover.de/fileadmin/mhh/bilder/international/hbrs_mdphd/ZIB/Vorlesungen/Paper_09-10/Rev_IM_Geijtenbeek.pdf Aínda así, a maioría das clases dos patóxenos humanos están cubertos de CLRs, os CLRs son o principal receptor para o recoñecemento dos fungos. Porén, identificáronse outros PAMPs como dianas de CLRs, así como, por exemplo, a manosa é o motivo para o recoñecemento de moitos virus, fungos e micobacterias; de maneira similar a fucosa representa o mesmo para certas bacterias e vermes; e os glucanos están presentes en micobacterias e fungos. Ademais, moitas das superficies alleas adquiridas, por exemplo, os neoantíxenos de tipo carcinoembriónico/oncofetal que levan o padrón patóxeno de tipo "fonte de perigo interna"/"propio convertido en non propio" son tamén identificadas e destruídas (por exemplo, pola fixación do complemento ou outros ataques citotóxicos) ou secuestradas (fagocitadas ou encapsuladas) polo sistema inmunitario por medio dos CLRs. O nome lectina aquí pode causar confusión porque a familia inclúe proteínas con polo menos un dominio de lectina de tipo C (CTLD), que é un tipo específico de dominio de recoñecemento de carbohidrato. O CTLD é un motivo de unión a ligando que se encontra en máis de 1000 proteínas coñecidas (máis de 100 en humanos) e os ligandos non adoitan ser azucres.Cummings RD, McEver RP. C-type Lectins. In: Varki A, Cummings RD, Esko JD, et al., editors. Essentials of Glycobiology. 2nd edition. Cold Spring Harbor (NY): Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2009. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1943/ Cando o ligando é un azucre necesitan a presenza de Ca2+, de aí o nome de "tipo C", pero moitos deles nin sequera teñen un ligando azucre coñecido malia teren unha estrutura de pregamento de tipo lectina, algúns deles non son tecnicamente desde un punto de vista funcional "lectinas".

Sinalización dos CLR

As respostas inmunes inducidas por CLRs poden presentar varios tipos de sinalización, e identificouse en moitos casos unha importante conexión entre a sinalización dos TLR e dos CLR, polo que cómpre diferenciar entre sinalización dependente de TLR e independente de TLR. Pertencen á sinalización dependente de TLR DC-SIGN, que orixina unha fervenza de RAF1-MEK-ERK, a sinalización de BDCA2 vía ITAM e a sinalización a través de ITIM. A sinalización independente de TLR, como a sinalización de Dectin 1 e Dectin 2-mincle conducen á activación da quinase MAP e NF-κB.

Os receptores de membrana CLRs dividíronse en 17 grupos baseándose na estrutura e orixe filoxenética. Xeralmente hai un gran grupo, que recoñece e se une a carbohidratos, denominados dominios de recoñecemento de carbohidratos (CRDs) e os previamente mencionados CTLDs.

Outra clasificación posible dos CLRs pode ser en receptores de manosa e receptores de asialoglicoproteínas.

CLRs do grupo I: Os receptores de manosa

O receptor de manosa é un PRR presente principalmente na superficie de macrófagos e células dendríticas. Pertence ao grupo CRD múltiple dependente do calcio. O receptor de manosa pertence ao grupo de proteínas receptoras de multilectina e, igual que os TLRs, proporciona un vínculo entre a inmunidade innata e a adaptativa. Recoñece e únese a unidades de manosa repetidas situadas na superficie de axentes infecciosos e a súa activación desencadea a endocitose e a fagocitose do microbio con intervención do sistema do complemento. Especificamente, a unión da manosa causa o recrutamento de serina proteases asociadas a MBL (MASPs). As serina proteases actívanse a si mesmas en fervenza, amplificando a resposta inmune: a MBL interacciona con C4, uníndose á sbunidade C4b e liberando C4a no torrente sanguíneo; de xeito similar, a unión de C2 causa a liberación de C2b. Xuntos, MBL, C4b e C2a denomínanse convertase de C3. C3 é clivado nas súas subunidades a e b, e C3b únese á convertase. Estes en conxunto forman a convertase de C5. Igual que antes, únese C5b e libérase C5a. Pola súa parte, C5b recruta C6, C7, C8 e múltiples unidades de C9s. O conxunto de C5, C6, C7, C8 e as C9 forman o chamado complexo de ataque á membrana.

CLRs do grupo II: familia do receptor de asialoglicoproteína

Esta é outra gran superfamilia de CLRs, entre a que están: O receptor de asialoglicoproteína clásico lectina de tipo galactosa de macrófago (MGL) DC-SIGN (CLEC4L) Langerina (CLEC4K) Lectina asociada a DAP12 mieloide 1 (MDL-1) (CLEC5A) Subfamilia da lectina de tipo C asociada a DC 1 (Dectina 1), que inclúe: Dectina 1/CLEC7A DNGR1/CLEC9A Receptor de tipo lectina de tipo C mieloide (MICL) (CLEC12A) CLEC2 (tamén chamado CLEC1B), o receptor de activación das plaquetas para a podoplanina das células endoteliais linfáticas e fronte invasor dalgúns carcinomas. CLEC12B Subfamilia do inmunorreceptor DC (DCIR), que inclúe: DCIR/CLEC4A Dectina 2/CLEC6A Antíxeno DC sanguíneo 2 (BDCA2) ( CLEC4C) Mincle, é dicir, lectina de tipo C inducible por macrófago (CLEC4E)

A nomenclatra (manosa fronte a asialoglicoproteína) leva e parte á confusión, xa que nestes os receptores de asialoglicoproteína non son necesariamente receptores específicos de galactosa (un dos residuos externos máis comúns das asialoglicoproteínas) e incluso moitos dos membros desta familia poden unirse tamén á manosa, pola cal o grupo recibe o seu nome.

PRRs citoplásmicas

Receptores de tipo NOD (NLR)

Os receptores de tipo NOD (NLRs) son proteínas citoplásmicas, que recoñecen peptidoglicanos bacterianos e organizan unha resposta proinflamatoria e antimicrobiana. Atopáronse unhas 20 destas proteínas nos xenomas de mamíferos e conteñen o dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (ou NOD, do inglés nucleotide-binding oligomerization domain), que se une a nucleósido trifosfato. Entre outras proteínas, as máis importantes son: o transactivador do MHC de clase II (CIITA), IPAF, BIRC1 etc.

Sinalización de NLR

Algunhas destas proteínas recoñecen proteínas endóxenas ou moléculas microbianas ou respostas ao estrés e forman oligómeros que en animais activan caspases inflamatorias (por exemplo, a caspase 1) causando a clivaxe e activación de importantes citocinas inflamatorias como a IL-1, e/ou activan a vía de sinalización NF-κB para inducir a produción de moléculas inflamatorias.