O receptor activado polo proliferador do peroxisoma alfa (PPAR-α, PPAR-alfa), tamén chamado NR1C1 (receptor nuclear subfamilia 1, grupo C, membro 1), é unha proteína receptora nuclear que nos humanos está codificada no xene PPARA do cromosoma 22. Xunto co receptor activado polo proliferador do peroxisoma delta e o receptor activado polo proliferador do peroxisoma gamma, o PPAR-alfa forma parte da subfamilia de receptores activados polo proliferador do peroxisoma. Foi o primeiro membro da familia do PPAR que se clonou en 1990 grazas aos traballos de Stephen Green e foi identificado como o receptor nuclear de diversas clases de carcinóxenos de roedores, que causa a proliferación dos peroxisomas.
Expresión
O PPAR-alfa é activado esencialmente pola unión de ligandos. Entre os ligandos endóxenos están ácidos graxos como o ácido araquidónico e outros ácidos graxos poliinsaturados e varios compostos derivados de ácidos graxos como certos membros da familia do ácido 15-hidroxiicosatetraenoico de metabolitos do ácido araquidónico, como por exemplo 15(S)-HETE, 15(R)-HETE e 15(S)-HpETE e o ácido 13-hidroxioctadecadienoico, un metabolito do ácido linoleico. Moitos dos efectos do ácido palmitoleico débense á súa activación do PPAR-alfa. Ligandos sintéticos son os fármacos fibratos, que se utilizan para tratar a hiperlipidemia e un diverso conxunto de insecticidas, herbicidas, plastificantes e solventes orgánicos, denominados colectivamente proliferadores do peroxisoma.
Función
miniatura|Transcritoma do PPAR-alfa de fígado de rato miniatura|Transcritoma do PPAR-alfa de hepatocito humano
O PPAR-alfa é un factor de transcrición e un importante regulador do metabolismo lipídico no fígado. O PPAR-alfa actívase en condicións de privación de enerxía e cómpre para o proceso da cetoxénese, unha resposta adaptativa clave ao xaxún prolongado. A activación do PPAR-alfa promove a captación, utilización e catabolismo de ácidos graxos por regulación á alza de xenes implicados no transporte de ácidos graxos, unión e activación de ácidos graxos e a β-oxidación de ácidos graxos nas mitocondrias e peroxisomas.
Distribución nos tecidos A expresión de PPAR-alfa é máxima en tecidos que oxidan ácidos graxos a rápida velocidade. En roedores, os niveis de expresión máis altos do ARNm de PPAR-alfa encóntranse no fígado e tecido adiposo marrón, seguido do corazón e riles. Os niveis de expresión menores de PPAR-alfa encóntranse no intestino delgado e groso, músculo esquelético e glándulas adrenais. O PPAR-alfa humano parece expresarse de forma máis ou menos igual en varios tecidos coa súa expresión máxima en fígado, intestino, corazón e ril.
Estudos de knockout
Os estudos feitos con ratos que carecen de PPAR-alfa funcional (ratos knockout) indican que o PPAR-alfa é esencial para que se produza a indución da proliferación do peroxisoma por un diverso conxunto de compostos sintéticos denominados proliferadores do peroxisoma. Os ratos que carecen de PPAR-alfa tamén teñen alteracións á resposta ao xaxún, caracterizadas por perturbacións metabólicas importantes como baixos niveis en plasma de corpos cetóncos, hipoglicemia e fígado graxo.
Farmacoloxía
O PPAR-alfa é a diana farmacéutica dos fibratos, unha clase de fármacos usada no tratamento da dislipidemia. Os fibratos fan diminuír eficazmente os triglicéridos séricos e elevan os niveis séricos de colesterol-HDL. Aínda que se observaron beneficios clínicos do tratamento con fibrato, os resultados globais son variados e formuláronse obxeccións sobre unha aplicación ampla dos fibratos para o tratamento da enfermidade coronaria, a diferenza das estatinas. Os agonistas do PPAR-alfa poden ter valor terapéutico para o tratamento da enfermidade do fígado graxo non alcohólica. O PPAR-alfa pode tamén ser un sitio de actuación de certos antiepilépticos.
Xenes diana
O PPAR-alfa goberna diversos procesos biolóxicos ao alterar a expresión dun gran número de xenes diana. En consecuencia, o papel funcional do PPAR-alfa está directamente relacionado coa función biolóxica dos seus xenes diana. Os estudos de perfil de expresión xénica indicaron que o número de xenes diana do PPAR-alfa pode ser de centos. Entre os xenes diana clásicos do PPAR-alfa están: PDK4, ACOX1 e CPT1. As análises de expresión de xenes de baixo e alto rendemento permitiron a creación de mapas completos que ilustran o papel do PPAR-alfa como regulador mestre do metabolismo de lípidos por medio da regulación de numerosos xenes implicados en varios aspectos do metabolismo lipídico. Os mapas, construídos para o fígado de rato e o humano, poñen o PPAR-alfa no centro dun nodo regulador que afecta á captación de ácidos graxos e á súa unión intracelular, a β-oxidación mitocondrial e a oxidación de ácidos graxos peroxisómica, a cetoxénese, a recambio de triglicéridos, a gliconeoxénese e a síntese/secreción de bile.
Interaccións
O receptor activado polo proliferador do peroxisoma alfa presenta interaccións con: AIP, EP300, HSP90AA1, NCOA1, e NCOR1.
Notas
Véxase tamén Outros artigos Receptor activado polo proliferador do peroxisoma Fibrato
Bibliografía
Categoría:Receptores intracelulares Categoría:Factores de transcrición