A diihidrolipoamida deshidroxenase (DLD), tamén chamada dihidrolipoíl deshidroxenase mitocondrial, é un encima que nos humanos está codificado polo xene DLD do cromosoma 7. É unha flavoproteína encimática que oxida a dihidrolipoamida a lipoamida.

A dihidrolipoamida deshidroxenase (DLD) é un encima mitocondrial que exerce un papel vital no metabolismo enerxético en eucariotas. Este encima cómpre para a completa reacción de polo menos cinco complexos multiencimáticos. Ademais, a DLD é unha flavoencima oxidorredutase que contén unha ponte disulfuro reactiva e un cofactor FAD que están directamente implicados na catálise. O encima asóciase formando un homodímero fortemente unido, o que é necesario para a súa actividade encimática.

Estrutura A proteína codificada polo xene DLD xúntase con outra proteína DLD para formar un dímero na vía metabólica central. Identificáronse varios aminoácidos do peto catalítico como importantes para a función da DLD, como o R281 e o N473. Aínda que o pregamento global do encima humano é similar ao de lévedos, a estrutura do humano é diferente porque ten dous bucles que se estenden desde a estrutura proteica xeral e en que nos sitios de unión de FAD, cando se une unha molécula de NAD+, necesaria para a catálise, esta non está próxima ao residuo de FAD. Porén, cando o que se une é o NADH, este sitúase directamente enriba da estrutura central do FAD. As estruturas hE3 actuais mostran directamente que as mutacións que causan doenzas ocorren en tres localizacións no encima humano: a interface do dímero, o sitio activo e os sitios de unión do FAD e NAD+.

Función O homodímero DLD funciona como o compoñente E3 dos complexos das deshidroxenases do piruvato, α-cetoglutarato, α-adipato e aminoácido de cadea ramificada e no sistema de corte da glicina, todos os cales están na matriz mitocondrial. Nestes complexos, a DLD converte o ácido dihidrolipoico e o NAD+ en ácido lipoico e NADH. A DLD tamén ten unha actividade de diaforase, grazas á que pode catalizar a oxidación de NADH a NAD+ usando diferentes aceptores de electróns como o O2, o ferro férrico lábil, o óxido nítrico e a ubiquinona. A DLD crese que ten un papel prooxidante ao reducir o oxíxeno a un superóxido ou o ferro férrico a ferroso, o cal despois cataliza a produción de radicais hidroxilo. A acividade diaforase da DLD pode ter un papel antioxidante por medio da súa capacidade de captar óxido nítrico e reducir a ubiquinona a ubiquinol. O xene da dihidrolipoamida deshidroxenase ten múltiples variantes de empalme.

Función multitarefa

Certas mutacións da DLD poden inducir simultaneamente a perda dunha actividade metabólica primaria e a ganancia dunha actividade proteolítica multitarefa (protein moonlighting). A actividade proteolítica multitarefa da DLD revélase por condicións que desestabilizan o homodímero DLD e diminúen a súa actividade de DLD. A acidificación da matriz mitocondrial, como resultado dunha lesión de reperfusión en isquemia, pode alterar a estrutura cuaternaria da DLD orixinando un decrecemento da actividade de deshidroxenase e un incremento da actividade de diaforase. A actividade proteolítica multitarefa da DLD podería tamén orixinarse en condicións patolóxicas. A actividade proteolítica pode ademais complicar a redución no metabolismo enerxético e pode haber un incremento dos danos oxidativos como resultado da diminución da actividade de DLD e o aumento da actividade de diaforase, respectivamente. Coas súas funcións proteolíticas, a DLD elimina un dominio funcionalmente vital da rexión N-terminal da frataxina, unha proteína mitocondrial que intervén no metabolismo do ferro e a protección antioxidante.

Importancia clínica

En humanos as mutacións na DLD están ligadas con graves trastornos na infancia con retardos no crecemento, hipotonía e acidose metabólica. A deficiencia de DLD maniféstase cun amplo grao de variabilidade, o que é atribuído aos diversos efectos das distintas mutacións da DLD sobre a estabilidade da proteína e a súa capacidade de dimerizarse ou interaccionar con outros compoñentes dos tres complexos de α-cetoácido deshidroxenases. Coa súa función proteolítica, a DLD causa unha deficiencia en frataxina, que orixina a enfermidade cardíaca e neurodexenerativa ataxia de Friedreich.

Regulación do encima

A regulación desta proteína pode explicarse utilizando o modelo da morfeína de regulación alostérica.

Notas

Véxase tamén Outros artigos Ácido lipoico

Bibliografía

Ligazóns externas

Categoría:Oxidorredutases Categoría:Proteínas mitocondriais Categoría:Glicólise