A teoria do envelhecimento por lesão do DNA propõe que o envelhecimento é uma consequência do acúmulo não reparado de danos ao DNA que ocorrem naturalmente. Dano, neste contexto, é uma alteração no DNA que apresenta uma estrutura anormal. Embora tanto o dano ao DNA mitocondrial quanto o nuclear possam contribuir para o envelhecimento, o DNA nuclear é o principal foco desta análise. O dano ao DNA nuclear pode contribuir para o envelhecimento indiretamente (aumentando a apoptose ou a senescência celular) ou diretamente (aumentando a disfunção celular).
Diversos artigos de revisão demonstraram que a deficiência no reparo do DNA, permitindo maior acúmulo de danos ao DNA, causa envelhecimento precoce; e que o aumento do reparo do DNA facilita maior longevidade, por exemplo. Modelos de camundongos com síndromes de reparo por excisão de nucleotídeos revelam uma correlação impressionante entre o grau de comprometimento de vias específicas de reparo do DNA e a gravidade do envelhecimento acelerado, sugerindo fortemente uma relação causal. Estudos populacionais em humanos mostram que polimorfismos de nucleotídeo único em genes de reparo do DNA, causando a regulação positiva de sua expressão, correlacionam-se com o aumento da longevidade. Lombard et al. compilaram uma longa lista de modelos mutacionais de camundongos com características patológicas de envelhecimento precoce, todos causados por diferentes defeitos no reparo do DNA. Freitas e de Magalhães apresentaram uma revisão e avaliação abrangentes da teoria do dano ao DNA no envelhecimento, incluindo uma análise detalhada de muitas formas de evidência que ligam o dano ao DNA ao envelhecimento. Como exemplo, descreveram um estudo que mostrou que centenários de 100 a 107 anos de idade apresentavam níveis mais elevados de duas enzimas de reparo do DNA, PARP1 e Ku70, do que idosos da população em geral, de 69 a 75 anos de idade. A análise deles corroborou a hipótese de que um melhor reparo do DNA leva a uma maior expectativa de vida. No geral, concluíram que, embora a complexidade das respostas aos danos ao DNA ainda não seja totalmente compreendida, a ideia de que o acúmulo de danos ao DNA com a idade é a principal causa do envelhecimento continua sendo intuitiva e poderosa.
Em humanos e outros mamíferos, o dano ao DNA ocorre frequentemente e os processos de reparo do DNA evoluíram para compensar. Em estimativas feitas para camundongos, as lesões no DNA ocorrem em média de 25 a 115 vezes por minuto em cada célula, ou cerca de 36 mil a 160 mil por célula por dia. Alguns danos ao DNA podem permanecer em qualquer célula, apesar da ação dos processos de reparo. O acúmulo de danos ao DNA não reparados é mais prevalente em certos tipos de células, particularmente em células não replicantes ou de replicação lenta, como células do cérebro, músculo cardíaco e esquelético.
Aterosclerose O fator de risco mais importante para problemas cardiovasculares é o envelhecimento cronológico. Vários grupos de pesquisa revisaram as evidências do papel fundamental do dano ao DNA no envelhecimento vascular.
A placa aterosclerótica contém células musculares lisas vasculares, macrófagos e células endoteliais, e foi constatado que estas acumulam 8-oxoG, um tipo comum de dano oxidativo ao DNA. As quebras de cadeia de DNA também aumentaram nas placas ateroscleróticas, ligando assim o dano ao DNA à formação da placa.
A síndrome de Werner (SW), uma condição de envelhecimento precoce em humanos, é causada por um defeito genético em uma helicase RecQ que é empregada em vários processos de reparo do DNA. Pacientes com SW desenvolvem uma carga substancial de placas ateroscleróticas em suas artérias coronárias e aorta.
Bibliografia B. Alberts et al. Molecular biology of the cell (6th ed.). Garlland, 2014. Freitas, A. A; J. P. de Magalhães. Review and appraisal of the DNA damage theory of ageing. Mutation Research 728 (2011) 12–22.
Categoria:DNA Categoria:Biologia do desenvolvimento Categoria:Morte celular programada