miniaturadaimagem|Partes da equação da variação da taxa de alteração da concentração de morfógenos no modelo Síntese-Difusão-Degradação
O Modelo de Reação-Difusão é um modelo matemático teorético de como são formados e regulados padrões característicos durante o desenvolvimento de embriões animais. É conhecido também como Modelo Turing em referência ao cientista e matemático Alan Turing, que iniciou esta linha de pesquisa com seu último artigo publicado antes de sua morte.
Modelagem Matemática na Biologia A tentativa de modelar fenômenos biológicos matematicamente vêm da dificuldade de se obter relações intuitivas de causa e consequência originários destes fenômenos, frequentemente mediados por múltiplas vias moleculares redundantes ou auto-regulatórias. Assim, estabeleceram-se duas iniciativas frente aos problemas de modelagem: Analisar quantitativamente todos os componentes de uma rede molecular e simular em computadores suas interações. Esta prática é útil e efetiva em sistemas menos robustos, como vias simples em células únicas e é utilizado extensamente no campo da biologia de sistemas. Omitir informações do sistema propositalmente a fim de simplificá-lo em um modelo que consegue gerar previsões efetivas para um fenômeno complexo mesmo sem contar com todas suas partes. Esta estratégia é requerida quando padrões espaçotemporais são envolvidos na equação, tornando previsões computacionais pouco confiáveis. Utilizando-se desta segunda estratégia, Alan Turing desenvolveu o Modelo de Reação-Difusão, capaz de descrever como padrões espaciais podem desenvolver-se autonomamente em embriões animais.
O Modelo SDD
Conceito miniaturadaimagem|Análise da formação de padrão de Turing utilizando degradação de moléculas detetoras induzida por gás cuja concentração varia com a concentração de células. Trabalhando sobre o modelo de Reação-Difusão de Turing, cientistas como Crick e Driever e suas respectivas equipes aprimoraram e formalizaram o modelo entre a década de 70 e a década de 90. Recentemente, em 2007, Gregor et. al. aperfeiçoaram o modelo e denominaram-no o Modelo Síntese-Difusão-Degradação (SDD). Este modelo consta em um sistema de (ao menos) duas substâncias que difundem-se pelo embrião, regulando sua própria produção e interagindo entre si. A inovação de Turing que permitiu a evolução deste modelo foi a concepção de que uma substância não teria efeito morfógeno antes de interagir com outra substância. Esta quebra de paradigma - a introdução da reação entre moléculas difundidas - permitiu que padrões muito mais complexos do que os ditados pela difusão simples de substâncias em diferentes pontos pré-determinados, dependentes portanto de um pré-padrão genético.miniaturadaimagem|Soluções para a equação de Reação-Difusão, que converge para um dos seis modelos apresentados.Em sua publicação original, Turing previu que duas moléculas teoréticas poderiam formar 6 estados estáveis: O sistema converge para um estado uniforme e estável Ocorre uma oscilação uniforme da concentração de morfógenos, como se observa em células musculares cardíacas ou no ciclo circadiano. O sistema forma um padrão de "ilhas", como por exemplo quando células diferenciadas inibem suas vizinhas de diferenciar. Isto é observado por exemplo nas células diferenciadas neuroprogenitoras do epitélio de embriões de Drosophila melanogaster. Um estado ainda não observado em sistemas biológicos no qual um sistema descrito em 3 tem padrão oscilante. Requereria ao menos 3 substâncias morfógenas. Uma onda de gradiente pulsa pelo embrião, como observado na formação de padrões espirais na ameba social Dictyostelium discoideum em agregação e na onda de cálcio que atravessa o ovo do anuro Xenopus laevis como consequência da entrada de um espermatozóide. Ocorrem padrões estacionários, com comprimento de onda finito. Estes são a grande descoberta de Turing e apropriadamente intitulados de Padrões de Turing. Este padrão de onda não-linear e seu comprimento de onda é regulado por um equilíbrio entre diversas propriedades do sistema, como velocidade de produção das moléculas envolvidas, velocidade de difusão, velocidade de reação e velocidade de degradação destas. A capacidade de auto-regeneração do padrão após distúrbios induzidos em laboratório corroboram a robustez e validade do modelo nas observações.
Matematicamente Para um morfógeno qualquer num embrião de eixo de dimensão L, temos que a função de sua concentração é dada por "c(x,t)", a ver:
Para a qual:
s(x,t) representa a função de produção de morfógeno;
D é o coeficiente de difusão;
ᐁ é o vetor gradiente;
kdeg é a taxa de degradação.
Costuma-se utilizar condições de contorno de Neumann e, portanto, há ausência de fluxo nos extremos. Assim;
Em estabilidade, o gradiente C(x) é delimitado por um equilíbrio entre taxas de difusão e de degradação. O tempo requerido para se alcançar uma situação de equilíbrio no entanto depende da meia-vida do morfógeno e - se houver - mudanças na taxa de síntese.
Simplificação Podemos simplificar o sistema acima ao assumirmos algumas idealizações, que são aplicáveis apenas a casos específicos: A síntese ocorre em taxa constante. A síntese ocorre exclusivamente no ápice anterior do embrião. A concentração do morfógeno no ápice posterior do embrião é negligenciável. Deste modo, as duas primeiras condições impõe que , com "p" sendo uma constante da taxa de produção.
Junto com a condição 3, podemos estabelecer o equilíbrio da concentração do morfógeno, que toma a forma de uma característica função de decaimento exponencial com comprimento de onda ..
Instabilidade Para entender matematicamente a instabilidade do sistema proposto, podemos utilizar uma versão simples do modelo, conhecida como Modelo de Reação-Difusão tipo Ativador-Inibidor. neste modelo, um Ativador (A) estimula a produção de um Inibidor (I), que bloqueia a síntese de A e decai com o tempo. As concentrações de A e I respeitam às taxas respectivas:
Estas derivadas parciais provém das equações discretas em um domínio unidimensional para as concentrações de morfógenos quando e tendem à zero, de modo que a primeira parte da igualdade - uma derivada temporal de primeira ordem - passa a corresponder à uma derivada espacial de segunda ordem. Nestas equações, , , e são constantes e retratam interações entre o ativador e inibidor.
Generalizando para três dimensões, temos:
com ; e e .
Como as equações acima lidam com a distribuição espacial de duas variáveis no tempo, a dinâmica do sistema é complexa e requer mais simplificações para um entendimento didático. Podemos aplicar uma transformada de Fourier, separando as equações de onda em seus componentes. Considerando então o número de onda (frequência angular espacial), temos que:
e durante e que a taxa de mudança de é proporcional portanto à , conforme observado nos termos:
(Reação); e
(Difusão).
Deste modo, podemos perceber que o número de onda de um termo não influencia o número de onda do outro, tornando-os números que evoluem de modo independente, o que facilita a análise. miniaturadaimagem|Relação entre o Número de onda e na Reação-Difusão e influência na formação de padrões. Fisicamente, a evolução de número de onda é dada por:
o que significa que um componente de onda cresce ou decai dependendo do sinal de . Se , temos que o componente de onda aumentará exponencialmente com o tempo. Se , o componente tende a decair de qualquer estado perturbado à um estado inicial de homogeneidade espacial.
No entanto, é dependente de vários, parâmetros, como , com o qual forma uma relação conhecida como Relação de Dispersão. Como a Relação de Dispersão descreve uma forma particular, na qual um arco transpassa para a região de valores positivos de , existe um intervalo de valores de para os quais é positivo, com negativo nos valores remanescentes, descrevendo uma alternância entre crescimento e caimento dos componentes de onda independentes e, portanto, das concentrações das substâncias ativadora e inibidora.
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