A serina/treonina-proteína quinase ULK1 é uma enzima que, em humanos, é codificada pelo gene ULK1.
As quinases 1 e 2 ativadoras de autofagia semelhantes a Unc-51 (ULK1/2) são duas isoformas semelhantes de uma enzima que, em humanos, é codificada pelos genes ULK1/2. A enzima é especificamente uma quinase envolvida na autofagia, particularmente em resposta à privação de aminoácidos. Poucos estudos compararam as duas isoformas, mas algumas diferenças foram registradas.
Função A ULK1/2 é uma proteína importante na autofagia de células de mamíferos e é homóloga à em leveduras. Ela faz parte do complexo ULK1, que é necessário nas etapas iniciais da biogênese do autofagossomo. O complexo ULK1 também consiste na proteína de interação com a família de quinases FAK de 200 kDa (FIP200 ou RB1CC1) e nas proteínas ATG13 e ATG101 contendo o domínio HORMA (Hop/Rev7/Mad2). A ULK1, especificamente, parece ser a mais essencial para a autofagia e é ativada sob condições de privação de nutrientes por vários sinais a montante, o que é seguido pelo início da autofagia. No entanto, a ULK1 e a ULK2 apresentam alta redundância funcional; estudos demonstraram que a ULK2 pode compensar a perda da ULK1. A autofagia dependente de nutrientes só é totalmente inibida se tanto a ULK1 quanto a ULK2 forem nocauteadas.
A ULK1 possui muitos alvos de fosforilação a jusante para auxiliar nessa indução da membrana de isolamento e do autofagossomo. Recentemente, um mecanismo para a autofagia foi elucidado. Modelos propuseram que a ULK1 ativa fosforila diretamente a na serina 14 (Ser 14) e ativa o complexo da fosfoinositídeo 3-quinase de classe III (PI(3)K) pró-autofagia, promovendo a indução e a maturação da autofagia.
A ULK1/2 é regulada negativamente pela atividade do , que se encontra ativo durante os estímulos ambientais do tipo anabólico. Em contraste, a ULK1/2 é ativada pela atividade da AMPK a partir de sinais de fome.
A ULK1/2 pode ter papéis críticos além dos desempenhados pela ATG1 em leveduras, incluindo o crescimento e o desenvolvimento neural.
Interações Quando ativo, o inibe a autofagia por meio da fosforilação tanto da ULK1 quanto da ATG13, o que reduz a atividade de quinase da ULK1. Sob condições de fome, o mTORC1 é inibido e se dissocia da ULK1, permitindo que ela se torne ativa. A AMPK é ativada quando o AMP intracelular aumenta sob condições de fome, o que inativa o mTORC1 e, assim, ativa indiretamente a ULK1. A AMPK também fosforila diretamente a ULK1 em múltiplos locais na região de ligação entre os domínios da quinase e C-terminal. A ULK1 pode fosforilar a si mesma, bem como a ATG13 e a , que são proteínas reguladoras; no entanto, o substrato direto da ULK1 ainda não foi identificado.
Sob estresses proteotóxicos, descobriu-se que a ULK1 fosforila a proteína adaptadora , o que aumenta a afinidade de ligação da p62/SQSTM1 pela ubiquitina.
Demonstrou-se que a ULK1 interage com , , PI3K de Classe III, , GABARAP, e .
Estrutura A ULK1 é uma proteína de 112 kDa. Ela contém um domínio de quinase N-terminal, uma região rica em serina-prolina e um domínio de interação C-terminal. A região rica em serina-prolina demonstrou experimentalmente ser o local de fosforilação pelo e pela AMPK — um regulador negativo e positivo da atividade da ULK1, respectivamente. O domínio C-terminal contém dois domínios de interação e transporte de microtúbulos (MIT) e atua como um arcabouço que liga a ULK1, a ATG13 e a FIP200 para formar um complexo que é essencial para iniciar a autofagia. Os domínios iniciais de direcionamento/ancoragem da autofagia (EAT) no C-terminal são organizados como domínios MIT, consistindo em dois feixes de três hélices. Os domínios MIT também mediam interações com membranas. O N-terminal contém um domínio de serina-treonina quinase. A ULK1 também contém uma alça de ativação fosforilável entre os lobos N e C do domínio da quinase. Essa região pode regular a atividade da quinase e desempenhar um papel no reconhecimento de diferentes substratos. A ULK1 e a ULK2 compartilham uma homologia significativa em ambos os domínios C-terminal e N-terminal.
Modificações pós-traducionais A ULK1 é fosforilada pela AMPK na Ser317 e na Ser777 para ativar a autofagia; o mTOR participa da fosforilação inibitória da ULK1 na Ser757. Além disso, a ULK1 pode se autofosforilar na Thr180 para facilitar a autoativação.
O direcionamento viral da ULK1 parece interromper a autofagia do hospedeiro. A proteinase viral 3C do coxsackievírus B3 pode processar proteoliticamente a ULK1 por meio da clivagem após o resíduo de glutamina (Q) 524, separando o domínio quinase N-terminal do domínio inicial de direcionamento/ancoragem da autofagia (EAT) C-terminal.
Doenças relacionadas Dado o papel da ULK1 na autofagia, muitas doenças como o câncer, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios do neurodesenvolvimento, e a doença de Crohn poderiam ser atribuídas a quaisquer deficiências na regulação da autofagia.
Como a autofagia atua como uma característica de sobrevivência para as células, ela permite que os tumores (uma vez que já estejam formados) sobrevivam à privação de energia e a outros estresses, como os agentes quimioterápicos. Por essa razão, a inibição da autofagia pode se provar benéfica. Assim, os inibidores têm sido direcionados à ULK1.
Leitura adicional
Categoria:Genes no cromossoma 12 Categoria:Genética humana Categoria:Enzimas