miniatura|300px|Poden encontrarse neurotoxinas en moitos organismos, incluíndo algunhas cepas de cianobacterias, que se poden atopar nas floracións de algas ou son levadas á costa formando unha escuma verde.Scottish Government Blue-Green Algae (Cyanobacteria) in Inland Waters: Assessment and Control of Risks to Public Health Retrieved 15 December 2011.
As neurotoxinas son toxinas que causan graves danos que levan á destrución do tecido nervioso, polo que causan neurotoxicidade.Dorland's Medical Dictionary for Health Consumers As neurotoxinas son un amplo conxunto de compostos químicos exóxenos neuroloxicamente nocivosSpencer 2000 que poden afectar a función do sistema nervioso en desenvolvemento ou maduro.Olney 2002 O termo pode tamén utilizarse para clasificar certos compostos endóxenos, os cales, cando están presentes en cantidades anormais, poden ser neuroloxicamente tóxicos. Aínda que as neurotoxinas adoitan ser neuroloxicamente destrutivas, a súa capacidade de afectar especificamente compoñentes neurais é importante no estudo dos sistemas nerviosos. Exemplos comúns de neurotoxinas son o chumbo,Lidsky 2003 etanol (alcohol etílico das bebidas alcohólicas), glutamato,Choi 1987 óxido nítrico,Zhang 1994 toxina botúlica (compoñente activo do Botox), toxina tetánica,Simpson 1986 e tetrodotoxina. Algunhas substancias como o óxido nítrico e o glutamato son, en realidade, esenciais para o correcto funcionamento do corpo e só exercen efectos neurotóxicos a concentracións excesivas.
As neurotoxinas inhiben o control das neuronas sobre as concentracións dos ións e o seu paso a través da membrana plasmática, ou a comunicación entre as neuronas na sinapse.Arnon 2001 A patoloxía local da exposición a unha neurotoxina adoita presentar excitotoxicidade neuronal ou apoptose,Dikranian 2001 pero pode tamén incluír danos nas células gliais.Deng 2003 As manifestacións macroscópicas da exposición a neurotoxinas poden ser danos estendidos polo sistema nervioso central causantes de discapacidade intelectual, trastornos persistentes da memoria,Jevtovic-Todorovic 2003 epilepsia e demencia.Nadler 1978 Ademais, os danos no sistema nervioso periférico causados polas neurotoxinas, como as neuropatías ou miopatías son comúns. Existen diversos tratamentos que serven para atenuar os danos causados polas neurotoxinas, como a administración de antioxidantes ou antitoxinas.Thyagarajan 2009
Neurotoxicidade
miniatura|upright=1.5|Ilustración dunha neurona multipolar típica.
A exposición das sociedades humanas a neurotoxinas coñécese desde antigo nas civilizacións. Un exemplo notable é a posible exposición significativa ao chumbo durante a época do Imperio Romano, como resultado da construción de redes de tubaxes de chumbo para canalizar a auga potable e o costume de ferver viño avinagrado en potas de chumbo para adozalo, proceso que xeraba acetato de chumbo, coñecido como o "azucre de chumbo".Hodge 2002
O tecido nervioso é moi susceptible incluso a pequenas perturbacións na súa contorna. As propiedades que levan esta susceptibilidade inclúen unha elevada área superficial das neuronas, un alto contido lipídico que retén as toxinas lipófilas, un elevado fluxo sanguíneo no cerebro que incrementa a exposición ás toxinas e a persistencia das neuronas (que non se dividen) durante a vida do individuo, orixinando un conxunto de danos.Dobbs 2009 Por outra parte, o sistema nervioso ten diversos mecanismos deseñados para protexelo de danos de orixe interna e externa, como a barreira hematoencefálica.
A barreira hematoencefálica é un exemplo claro de protección, que impide que as toxinas e outros compostos adversos cheguen ao cerebro.Widmaier, Eric P., Hershel Raff, Kevin T. Strang, and Arthur J. Vander (2008) Vander's Human Physiology: the Mechanisms of Body Function.' Boston: McGraw-Hill Higher Education. Polo torrente sanguíneo poderían chegar ao cerebro neurotoxinas que foron inxeridas, que poden inducir a morte dun número significativo de neuronas. Porén, existen unhas células protectoras denominadas astrocitos que rodean os capilares cerebrais e absorben nutrientes do sangue e transpórtanos ás neuronas, polo que illan o cerebro de diversos compostos potencialmente daniños.
miniatura|esquerda|upright=1.5|alt=Barreira hematoencefálica.|Astrocitos rodeando capilares no cerebro para formar a barreira hematoencefálica
Esta barreira crea unha capa hidrófoba impermeable arredor dos capilares do cerebro, que inhibe o transporte de compostos grandes ou hidrófilos. Ademais da barreira hematoencefálica, o plexo coroideo proporciona unha capa protectora contra a absorción de toxinas no cerebro. Os plexos coroideos son capas vascularizadas de tecidos que se encontran nos ventrículos cerebrais terceiro, cuarto e lateral, que, por medio da función das súas células do epéndima, son responsables da síntese de líquido cefalorraquídeo.Martini 2009 Os plexos coroideos, por medio do paso selectivo de ións e de nutrientes ao seu través e atrapando os metais pesados como o chumbo, manteñen un ambiente estritamente regulado no cerebro e medula espiñal.
miniatura|alt=Plexo coroideo.|Plexo coroideo
Algúns compostos, incluíndo certas neurotoxinas, ao seren hidrófobos e pequenos ou inhibiren a función dos astrocitos, conseguen penetrar no cerebro e induciren danos significativos. Os científicos teñen que afrontar o reto de identificar e tratar as neurotoxinas, o que incrementou o interese polos estudos clínicos e neurotoxicolóxicos.Costa 2011 Aínda que a neurotoxicoloxía clínica é en gran parte un campo en expansión, fixéronse grandes progresos na identificación de moitas neurotoxinas ambientais que levaron á clasificación de entre 750 e 1000 novos compostos potencialmente neurotóxicos. Debido á importancia fundamental de encontrar neurotoxinas en ambientes comúns, desenvolvéronse protocolos específicos para testar e determinar os efectos neurotóxicos dos compostos, e os sistemas in vitro proporcionaron importantes melloras en comparación cos sistemas in vivo máis comúns no pasado. Exemplos de melloras inclúen ambientes uniformes e manexables, e a eliminación de efectos contaminantes do metabolismo sistémico. Porén, os sistemas in vitro tamén teñen problemas, xa que foi difícil replicar axeitadamente as complexidades do sistema nervioso, como as interaccións que axudan a astrocitos e neuronas a crear a barreira hematoencefálica.Harry 1998 Para complicar aínda máis o proceso de determinar as neurotoxinas cando se comproban in vitro, a neurotoxicidade e citotoxicidade poden ser difíciles de distinguir, xa que pode que non sexa posible expoñer as neuronas directamente aos compostos in vivo, como se fai in vitro. Ademais, a resposta das células aos compostos químicos pode non servir para distinguir entre neutotoxinas e citotoxinas, xa que os síntomas como o estrés oxidativo ou as modificacións no esqueleto poden ocorrer en resposta a ambos.Gartlon 2006
Nun esforzo para afrontar esta complicación, propúxose recentemente que os brotes de neuritas (tanto axonais coma dendríticas) que aparecen en resposta á aplicación de certos compostos serven para distinguir con maior precisión entre as verdadeiras neurotoxinas e as citotoxinas en tests in vitro. Porén, debido a inexactitudes significativas asociada a este proceso, están tardando en conseguir un apoio xenaralizado. Ademais, os mecanismos bioquímicos están sendo máis utilizados na comprobación de neurotoxinas, xa que eses compostos poden ser cribados para suficiencia para inducir o mecanismo celular da interferencia, como a inhibición da capacidade da acetilcolinesterase dos organofosfatos (incluídos o DDT e o gas sarin).Lotti 2005 Aínda que os métodos para determinar a neurotoxicidade aínda requiren un desenvolvemento importante, a identificación dos síntomas da exposición a compostos nocivos e toxinas mellorou significativamente.
Aplicacións en neurociencias
As neurotoxinas, aínda que son diversas en propiedades químicas e funcións, comparten a propiedade de actuar por medio dalgún mecanismo que orixina a alteración ou a destrución de compoñentes necesarios do sistema nervioso. Porén, as neurotoxinas, polo seu deseño poden ser útiles no campo das neurociencias. Como o sistema nervioso da maioría dos organismos é moi complexo e necesario para a supervivencia, foi a diana dos ataques químicos de depredadores e presas. Como as especies velenosas adoitan usar as súas neurotoxinas para dominar un predador ou presa moi rapidamente, as toxinas evolucionaron para ser moi específicas para as súas canles diana para que a toxina non se una facilmente a outras dianas.Adams 2003 As neurotoxinas proporcionan un medio efectivo polo cal certos elementos do sistema nervioso poden ser alcanzados de forma precisa e eficiente. Un exemplo inicial de estudar dianas baseándose no uso dunha neurotoxina utilizou a tetrodotoxina etiquetada radioactivamente para probar as canles de sodio e obter medidas exactas sobre a súa concentración ao longo das membranas celulares dos nervios. Igualmente por medio do illamento de certas actividades das canles, as neurotoxinas proporcionaron unha maneira de mellorar o modelo de Hodgkin–Huxley orixinal da neurona, no cal se teorizaba que unha soa canle xenérica de sodio e potasio podía explicar boa parte do funcionamento do tecido nervioso. A partir deste coñecemento básico, o uso de compostos comúns como a tetrodotoxina, o tetraetilamonio e as bungarotoxinas proporcionaron unha comprensión máis profunda dos distintos xeitos nos que se pode comportar unha neurona.
Mecanismos de actividade
As neurotoxinas son compostos que afectan negativamente ao sistema nervioso; varios dos mecanismos por medio dos que actúan son a inhibición de procesos celulares da neurona. Estes procesos que quedan inhibidos van desde mecanismos de despolarización da membrana á comunicación interneuronal. Ao inhibiren a capacidade das neuronas de realizaren as súas funcións celulares habituais ou transmitiren un sinal á célula veciña, as neurotoxinas poden inducir unha parada no funcionamento do sistema nervioso sistémico, como no caso da toxina botúlica, ou mesmo a morte do tecido nervioso.Brocardo 2011 O tempo necesario para que comecen a manifestarse os síntomas despois da exposición a unha neurotoxina pode varias segundo a toxina de que se trate, e no caso da toxina botúlica é de horas, mentres que no caso do chumbo é de anos.Lewendon 2001
Clasificación das neurotoxinas NeurotoxinasInhibidores das canles de sodioTetrodotoxinaKiernan 2005Inhibidores das canles de potasioTetraetilamonioHaghdoost-Yazdi 2011Inhibidores das canles de cloroClorotoxina,DeBin 1993 Inhibidores das canles de calcioConotoxinaMcClesky 1987Inhibidores da liberación de vesículas sinápticasToxina botúlica,Garcia-Rodriguez 2011 toxina tetánicaWilliamson 1996Inhibidores de receptoresBungarotoxinaDutertre 2006 CurareKoller 1988Agonistas de receptores25I-NBOMeRutgrere 2012 JWH-018Roller 1994Inhibidores da barreira hematoencefálicaMercurioAschner 1990Interferencia co citoesqueletoArsénico,DeFuria 2006 amoníacoKonopacka 2009Citotoxicidade mediada por calcioChumboBressler 1999Efectos múltiplesEtanolFontes de neurotoxinas endóxenasÓxido nítrico,Garthwaite 1988 glutamato,Choi 1990 dopamina
Inhibidores
Das canles de sodio
Tetrodotoxina
miniatura|alt=Peixe globo.|O peixe globo contén cantidades letais de tetrodotoxina.