miniatura|O xene MAOA está localizado no brazo curto (p) do cromosoma X na posición 11.3. A monoamino oxidase A, tamén coñecida como MAOA (símbolo oficial actualHGNC MAOA ) e MAO-A (símbolo anterior aínda moi usado), é un encima que nos humanos está codificado no xene MAOA do cromosoma X. Este xene é un dos dous xenes veciños dunha familia de xenes que codifican encimas mitocondriais que cataliza a desaminación oxidativa de aminas, como a dopamina, norepinefrina, e serotonina (o outro é o xene MAOB). A mutación deste xene causa a síndrome de Brunner. Este xene foi tamén asociado cunha variedade de trastornos psiquiátricos, como o comportamento antisocial. Atopáronse variantes de transcrición orixinadas por empalme alternativo que codifican múltiples isoformas.

Estrutura

Xene

O promotor do xene MAOA contén sitios de unión conservados para o factor Sp1, GATA2, e TBP. Este xene está en posición adxacente a outro xene relacionado (MAOB) da febra oposta do cromosoma X.

Proteína

Este xene codifica unha proteína monomérica que comparte coa MAOB un 70% de identidade de secuencia de aminoácidos, e tamén pregamentos da cadea conservados e estruturas do sitio de unión ao FAD. Porén, a MAOA ten unha cavidade monopartita de aproximadamente 550 ángstrom, en comparación coa cavidade bipartita de 290 ángstrom da MAOB. Non obstante, ambas as proteínas adoptan formas dímeras cando están unidas a membranas. O dominio C-terminal da MAOA forma colas helicoidais que son responsables da adhesión da proteína á membrana mitocondrial externa. A MAOA contén estruturas en bucle na entrada do seu sitio activo.

Función

A MAOA é un flavoencima que degrada neurotransmisores aminas, como a dopamina, norepinefrina, e serotonina, por medio dunha desaminación oxidativa. Como resultado, é un regulador clave para o funcionamento normal do cerebro. A proteína é moi expresada en células neurais e cardíacas e localízase na membrana mitocondrial externa. A súa expresión é regulada polos factores de transcrición SP1, GATA2, e TBP por medio da vía do AMPc en resposta a situacións de estrés como a isquemia e a inflamación.

Importancia clínica

Cancro

O xene MAOA produce unha monoamino oxidase, que é un tipo de encima que afecta á carcinoxénese. Un inhibidor da MAOA chamado Clorgyline impide a apoptose en células de melanoma, in vitro. O colanxiocarcinoma suprime a expresión da MAOA, e os pacientes cunha alta expresión de MAOA teñen unha menor invasión de órganos adxacentes e un mellor prognóstico e supervivencia.

Enfermidades cardiovasculares

A actividade da MAOA está ligada á apoptose e aos danos cardíacos durante as lesións cardíacas que seguen á reperfusión isquémica (volta do rego sanguíneo despois dun período de isquemia).

Trastornos de comportamento e neurolóxicos

Hai unha ligazón entre as formas con baixa actividade do xene MAOA e o autismo. As mutacións no xene MAOA dan lugar a unha deficiencia de monoamino oxidase, ou síndrome de Brunner. Outros trastornos asociados coa MAOA inclúen a enfermidade de Alzheimer, a agresión, o trastorno de pánico, o trastorno bipolar, o trastorno depresivo maior, e o trastorno por déficit de atención con hiperactividade. Os efectos da educación ou crianza na autorregulación nos adolescentes parecen estar moderados por 'alelos de plasticidade', dos cales os alelos 2R e 3R do MAOA son dous exemplos, e cantos máis alelos de plasticidade portaban os machos (pero non as femias), manifestaban unha maior autorregulación baixo condicións educativas de apoio, e menor baixo condicións de non apoio.

Depresión

Os niveis de MAOA no cerebro medidos usando tomografía de emisión de positróns están elevados nunha media do 34% en pacientes con trastorno depresivo maior. Os estudos de asociación xenética que examinaron as relacións entre as variantes do xene MAOA de alta actividade e a depresión deron lugar a resultados pouco claros, xa que algúns estudos ligaban as variantes de alta actividade á depresión maior en femias, ao suicidio por depresión en machos, á depresión maior e trastornos do sono en machos e ao trastorno depresivo maior en machos e femias.

Outros estudos non puideron atopar unha relación significativa entre as variantes de alta actividade do xene MAOA e o trastorno depresivo maior. En pacientes con trastorno depresivo maior, os que tiñan polimorfismos G/T de MAOA (rs6323) que codificaban a forma de máis alta actividade do encima tiñan unha magnitude de resposta ao placebo significativamente menor que aqueles con outros xenotipos.

Comportamento antisocial

En humanos, hai unha secuencia repetida de 30 bases repetida diferentes números de veces na rexión promotora do xene que codifica a MAOA. Existen as variantes 2R (dúas repeticións), 3R, 3.5R, 4R, e 5R da secuencia repetida, das que as variantes 3R e 4R son as máis comúns nos caucasianos. As variantes 3.5R e 4R teñen unha actividade máis alta que as 3R ou 5R, segundo un estudo no que non se examinou a variante 2R. Atopouse unha asociación entre o alelo 2R da rexión VNTR do xene e un incremento da probabilidade de cometer un crime grave ou violencia.

Encontrouse tamén unha conexión entre unha versión do xene MAOA (3R) e varios tipos de comportamento antisocial. Os nenos maltratados que tiñan xenes que causaban altos niveis de MAOA tiñan menos probabilidade de desenvolver un comportamento antisocial. Unha actividade baixa da MAOA en combinación co maltrato experimentado durante a nenez orixinaba un incremento do risco de comportamento agresivo durante a idade adulta, e hai probas que suxiren que os homes cun alelo de baixa actividade de MAOA son máis vulnerables xeneticamente á disciplina punitiva que lles foi aplicada polos seus pais de nenos, o que é un signo preditor de comportamento antisocial. Os altos niveis de testosterona, fumar as nais durante o embarazo, os malos estándares de vida das nais, o abandono da escola, e un baixo cociente de intelixencia tamén serven para predicir un comportamento violento en homes con alelos de baixa actividade (que son fundamentalmente os alelos 3R). Mesmo en ausencia deses factores de interacción, o alelo 3R ten un pequeno efecto sobre a agresión e o comportamento antisocial, segundo unha gran metaanálise, que non atopou ningún nesgo significativo de publicación.

A agresión e o "xene guerreiro" Os encimas “monoamino oxidases (MAOs) son encimas que están implicados na degradación de neurotransmisores como a serotonina e a dopamina e son, por tanto, capaces de influenciar os sentimentos, o estado de ánimo, e o comportamento de individuos”. Segundo isto, se hai unha mutación no xene que está implicado no proceso de promover ou inhibir os encimas MAO, esta podería afectar á personalidade ou comportamento dunha persoa e podería así facelos máis proclives á agresión. Unha deficiencia no xene MAOA causa altos niveis de agresión en machos, o cal podería estimular maiores investigacións sobre este polémico asunto. Un estudo atopou que “unha deficiencia na monoamino oxidase A (MAOA) está asociada co comportamento agresivo en homes dunha familia holandesa”.

A unha versión do xene da monoamino oxidase A déuselle o nome popular de xene guerreiro. Atopáronse diferentes versións dese xene en moitos individuos, e a maioría dos humanos teñen un xene funcional "guerreiro", coa excepción duns poucos individuos coa síndrome de Brunner. Nunha variante o alelo asociado con certos trazos de comportamento é máis curto (30 bases) e pode producir menos encima MAOA. Esta variación no xene está nunha rexión reguladora promotora dunhas 1000 bases a partir do codón de inicio da rexión que codifica o encima MAOA.

En estudos realizados en Nova Zelandia atopáronse diferenzas na distribución de frecuencias das variantes do xene MAOA entre grupos étnicos: entre os participantes no estudo, levaban o alelo 3R o 59% dos homes negros, o 54% dos homes chineses, o 56% dos homes maorís, e o 34% dos homes caucasianos, mentres que o 5,5% dos homes negros, o 0,1% dos homes caucasianos, e só o 0,00067% dos homes asiáticos levaban o alelo 2R.

Os individuos con xene MAOA de baixa actividade, cando estaban sometidos a exclusión social ou ostracismo mostraban niveis máis altos de agresión que aqueles que tiñan o xene MAOA de alta actividade. A posesión do xene MAOA de baixa actividade podía servir para predicir significativamente o comportamento agresivo nunha situación de provocación elevada, pero estaba menos asociado coa agresión nunha situación de provocación baixa. Os individuos coa variante de baixa actividade do xene MAOA tiñan a mesma probabilidade que os participantes coa variante de alta actividade de tomar represalias ou contraatacar cando as perdas eran pequenas. Porén, era máis probable que tomasen represalias e con maior forza cando as perdas eran grandes.

Implicacións legais

Esta propensión xerada polo "xene guerreiro" foi utilizada nalgúns países como os Estados Unidos con relativo éxito en procesos criminais para defender aos acusados que tiñan os alelos que favorecían a violencia. Por exemplo, o acusado nun xuízo en 2009 evitou a pena capital, pero non unha condena a 32 anos de prisión.

Epixenética

A epixenética probablemente exerce un importante papel na expresión do xene MAOA por medio da metilación en mulleres. Os estudos ligaron a metilación do xene MAOA coa dependencia á nicotina e o alcohol en mulleres. Un segundo promotor VNTR de MAOA , o P2, inflúe na metilación epixenética e interacciona con ter experimentado maltrato infantil para influír nos síntomas de trastornos de personalidade antisocial, pero só en mulleres. Outro estudo encontrou que a metilación epixenética de MAOA en homes era moi baixa e con pouca variabilidade en comparación coa das mulleres, aínda que tiña maior heredabilidade en homes que en mulleres.

Estudos en animais

Un xene MAOA disfuncional foi correlacionado cun incremento nos niveis de agresión en ratos, e foi correlacionado con niveis acrecentados de agresión en humanos. En ratos, un xene MAOA disfuncional pode crearse por mutaxénese insercional (son os ratos ‘Tg8’). A Tg8 é unha cepa de rato transxénico que carece de actividade encimática de MAOA funcional. Os ratos que carecen dun xene MAOA funcional mostran un incremento da agresión contra os ratos intrusos.

Algúns tipos de agresión que presentaban estes ratos eran a agresión territorial, a agresión predatoria, e a agresión inducida polo illamento. Os ratos deficientes en MAOA que mostraban un incremento na agresión inducida polo illamento revelan que a deficiencia en MAOA pode tamén contribuír á distorsión das interaccións sociais. Fixéronse investigacións tanto en humanos coma en ratos que apoian que unha mutación puntual sen sentido no oitavo exón do xene MAOA é responsable da agresividade impulsiva debido a unha completa deficiencia de MAOA.

Interaccións

Factores de transcrición

Hai varios factores de transcrición que se unen ao promotor de MAOA e que regulan á alza a súa expresión. Entre estes están: SP1 GATA2 TBP

Indutores

Compostos sintéticos que regulan á alza a expresión de MAOA son: Ácido valproico (Depakote)

Inhibidores

Substancias que inhiben a actividade encimática de MAOA son:

Compostos sintéticos Befloxatona (MD370503) Brofaromina (Consonar) Cimoxatona Clorgyline (irreversible) Azul de metileno Minaprina (Cantor) Moclobemide (Aurorix, Manerix) Fenelzina (Nardil) Pirlindol (Pirazidol) Toloxatona (Humoryl) Tyrima (CX 157) Tranilcipromina (non selectivo e irreversible) Produtos naturais Incarviatona A Fontes vexetais Curcumina (Curcuma longa) Allo Alcaloides de Harmala (Peganum harmala, flor da paixón, ayahuasca) Harmina Harmalina

Notas

Véxase tamén

Bibliografía

Rehan W., Sandnabba N.K., Johansson A., Westberg L., & Santtila P. (2015). Effects of MAOA genotype and childhood experiences of physical and emotional abuse on aggressive behavior in adulthood. Nordic Psychology. DOI:10.1080/19012276.2015.1026922.