La cardiolipina (nombre IUPAC “1,3-bis(sn-3’-fosfatidil)-sn-glicerol) es un lípido que se encuentra de forma exclusiva en la membrana bacteriana o en la membrana mitocondrial interna, donde constituye alrededor del 20% de la composición lipídica de la membrana. También es un componente minoritario de las lipoproteínas del plasma humano aunque es el lípido aniónico más abundante.Schlame, M., Ren, M., Xu, Y., Greenberg, M.L. and Haller, I. Molecular symmetry in mitochondrial cardiolipins. Chem. Phys. Lipids, 138, 38-49 (2005). Posee una estructura dimérica única que contiene unidos cuatro ácidos grasos y posee dos cargas negativas. Una de las principales funciones de la cardiolipina es que sin su presencia en la cresta mitocondrial, una gran cantidad de enzimas de la fosforilación oxidativa no podrían desarrollar su función correspondiente. Variaciones en el contenido o estructura de cardiolipina se han descrito en numerosas alteraciones patológicas.BRUCE, Alberts. (2008). "Molecular Biology of the Cell". Garland Science, New York. 867. thumb|350px|Cardiolipina
Estructura
left|thumb|200px|Estructura bicíclica de la cardiolipinaDos fosfatidilgliceroles se enlazan con un glicerol central para formar la estructura característica de la cardiolipina. La forma dimérica se enlaza con cuatro cadenas de ácidos grasos denominados grupos acil. Generalmente, estos grupos acil corresponden a cadenas lipídicas de 18 carbonos con 2 enlaces insaturados en cada una de ellas. Según los tipos de cadenas lipídicas la afinidad de la molécula por las proteínas se puede ver incrementada o disminuida. Los dos grupo fosfato de la molécula pueden atrapar un protón y presentan distintos ambientes químicos lo que conlleva a que presenten diferentes niveles de acidez: pK1=2,8 y pK2>7,5. La débil acidez del segundo grupo fosfato es el resultado de la formación de un puente de hidrógeno estable intermolecular con el grupo 2’-hidroxil. Bajo condiciones fisiológicas, donde el pH se sitúa alrededor de 7, la molécula presenta una carga negativa neta en vez de dos, donde a causa del enlace de hidrógeno, la molécula atrapa un protón y forma una estructura resonante dicíclica.
Biosíntesis de los fosfolípidos de membrana
En general definimos un fosfolípido como una biomolécula de lípido con uno o más grupos fosfato. En el caso de los fosfolípidos de membrana, como la cardiolipina, los primeros pasos en la síntesis de glicerolfosfolípidos están compartidos con la ruta de los triacilgliceroles: dos grupos acil graso se esterifican (enlace entre dos grupos alcohol o –OH con pérdida de una molécula de agua) con C-1 y C-2 del L-glicerol-3-fosfato para formar fosfatidato. Frecuentemente, pero no de modo invariable, el ácido graso en C-1 es saturado mientras que el de C-2 es insaturado.NELSON L, David; M COX, Michael. (2005). "Lehninger. Principios de Bioquímica". Editorial Omega, Barcelona. 661-665 Una segunda ruta hasta el fosfatidato la construye la fosforilación de un diacilglicerol por una quinasa específica.
El grupo polar de cabeza de los glicerofosfolípidos está unido mediante un enlace fosfodiéster, en el que cada uno de los dos hidroxilos alcohólicos (uno sobre el grupo polar de cabeza y otro sobre el C-3 del glicerol) forma un éster con el ácido fosfórico. En el proceso biosintético se activa primero uno de los hidroxilos por unión de un nucleótido, la citidina difosfato (CDP). Se desplaza seguidamente la citidina monofosfato (CMP) mediante un ataque nucleofílico por el otro hidroxilo. El CDP se une al diacilglicerol, formando en efecto un fosfatidato activado, CDP-diacilglicerol (ruta 1) o al hidroxilo del grupo de cabeza (ruta 2).
Síntesis en E. coli
En esta bacteria la formación de cardiolipina se puede producir por condensación de dos moléculas de fosfatidilglicerol con eliminación de un glicerol por medio de la cardiolipina sintetasa bacteriana.Schlame, M. Cardiolipin synthesis for the assembly of bacterial and mitochondrial membranes. J. Lipid Res., 49, 1607-1620 (2008). El fosfatidilglicerol, a partir del cual obtenemos la cardiolipina, se obtiene a partir de la activación del diacilglicerol anterior por condensación del fosfatidato con CTP formando CDP-diacilglicerol con eliminación de un grupo pirofosfato. A partir de esta situación se produce el desplazamiento de CMP mediante un ataque nucleofílico por el hidroxilo en C-1 del glicerol-3-fosfato produciendo fosfatidil-3-fosfato, el cual es modificado mediante la rotura del monoéster fosfato (con eliminación de Pi) dando fosfatidilglicerol.Li, G., Chen, S., Thompson, M.N. and Greenberg, M.L. New insights into the regulation of cardiolipin biosynthesis in yeast: Implications for Barth syndrome. Biochim. Biophys. Acta, 1771, 432-441 (2007).
En los eucariotas el fosfatidilglicerol, la cardiolipina y los fosfatidilinositoles (todos fosfolípidos ácidos) se sintetizan con la misma estrategia utilizada para la síntesis de fosfolípidos en las bacterias, pero en el caso de las células eucariotas el fosfatidilglicerol se condensa con CDP-diacilglicerol, no con otra molécula de fosfatidilglicerol como en el caso de la E. coli. center|thumb|450px|Esquema general de la biosíntesis de los fosfolípidos y en especial de la cardiolipina
Funciones de la cardiolipina La cardiolipina es el componente específico de la membrana mitocondrial interna; por eso la función de las crestas mitocondriales es crucial en el proceso de la fosforilación oxidativa.Schlame, M., Rua, D. and Greenberg, M.L. The biosynthesis and functional role of cardiolipin. Prog. Lipid Res., 39, 257-288 (2000). La fosforilación oxidativa es el proceso mediante el cual se genera energía en forma de ATP para la célula; por eso, interactúa con un gran número de proteínas y enzimas mitocondriales. La cardiolipina se ha hallado en cristales de complejos mitocondriales tales como el complejo III, complejo IV y el transportador ADP-ATP todos ellos claves en la respiración mitocondrial.Haines, T.H. and Dencher, N.A. Cardiolipin: a proton trap for oxidative phosphorylation. FEBS Letts, 528, 35-39 (2002). Se conoce que la cardiolipina es esencial para la estabilidad de este último, ya que requiere dos moléculas asociadas para mantener la estructura cuaternaria y su completa función enzimática. En el caso del complejo citocromo bc1, que sirve de para translocar protones a través de la membrana interna y enlaza el paso de los electrones entre la ubiquinona y el citocromo c, se ha estudiado la interacción de la cardiolipina con éste. Una molécula de cardiolipina está enlazada cerca del lugar donde la ubiquinona se reduce para mantener la estabilidad del centro catalítico así como de ayuda para el gradiente de protones. En la fosforilación oxidativa también desempeña un papel importante en el gradiente de protones desde la membrana mitocondrial interna hacia el espacio intermembrana y ayuda a minimizar los cambios de pH posibles.Chicco, A.J. and Sparagna, G.C. Role of cardiolipin alterations in mitochondrial dysfunction and disease. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 292, C33-C44 (2007). Este hecho se debe a que, debido a su conformación espacial única, puede atrapar un protón entre la estructura bicíclica mientras transporta una carga negativa. Por lo tanto, puede retener electrones mientras almacena protones para cederlos o absorberlos para mantener el pH.
Durante el proceso de la apoptosis, o muerte celular programada, se dan una serie de reacciones químicas entre la cardiolipina y el citocromo c que desencadenan el proceso de la muerte celular. La reacción más importante del proceso consiste en que el citocromo c actúa como una enzima peroxidasa interactuando específicamente con la cardiolipina para oxidarla. Como resultado de esta reacción la cardiolipina se desplaza a la membrana mitocondrial externa donde crea un poro en la membrana que permite que el citocromo c salga al exterior de la mitocondria. Además, la cardiolipina en la membrana mitocondrial externa anclará una proteína denominada caspasa que también es un factor clave en la apoptosis. Finalmente, el citocromo c se unirá al IP3, que es un receptor específico del retículo endoplasmático para la descarga de calcio en la célula hasta alcanzar niveles tóxicos.Gonzalvez, F. and Gottlieb, E. Cardiolipin: setting the beat of apoptosis. Apoptosis, 12, 877-885 (2007). En tejidos animales, la cardiolipina actúa como cofactor para el paso de moléculas de colesterol desde la membrana mitocondrial externa hacia la membrana mitocondrial interna. Además, puede ayudar al anclaje del colesterol en la membrana y un estimulador para la formación de esteroides. Otra función posible de la cardiolipina es que puede actuar como chaperona para el plegamiento de proteínas mitocondriales. Debido a que la cardiolipina es también un componente las lipoproteínas del plasma sanguíneo, se cree que puede estar relacionada con la función anticoagulante.
En los metáfitos superiores también forma parte del fotosistema II que está involucrado en procesos oxidativos para la obtención de ATP. Por lo tanto, debido a la similitud con la fosforilación oxidativa, mantiene la estructura y las funciones de los complejos de este proceso.
En eubacterias también presenta una función importante en la obtención de energía y además se encuentra en los microdominios lipídicos de la membrana bacteriana donde hay una intensa biosíntesis de fosfolípidos. Finalmente, otros procesos en los cuales está involucrada pero aún no se conoce muy bien su papel estructural, puede ser la división celular así como la esporulación.
Papel de la cardiolipina en la evolución (teoría endosimbionte)
Recientes estudios con hidrogenosomas han demostrado la presencia de cardiolipina en la membrana de este compartimiento celular. Los hidrogenosomas están presentes en aquellos organismos en los cuales no se presentan mitocondrias, tales como tricomonas y otras especies de protistas de medios anaerobios o con bajos niveles de oxígeno. Debido a la gran cantidad de similitudes tanto morfológicas como funcionales con las mitocondrias, entre ellas la presencia de cardiolipina, se propuso la hipótesis de que los hidrogenosomas provenían de mitocondrias adaptadas a ambientes anaeróbicos.Ivone de Andrade Rosa, Marcelo Einicker-Lamas, Róbson Roney Bernardo. (2006). Cardiolipin in Hydrogenosomes: Evidence of Symbiotic Origin. American Society for Microbiology. Vol. 5, No. 4
Como se ha descrito anteriormente, la cardiolipina únicamente se encuentra en las membranas bacterianas y en las mitocondriales interna y presenta diversas funciones descritas a continuación como por ejemplo un papel sumamente importante en la fosforilación oxidativa. En el caso de los hidrogenosomas, la cardiolipina no interviene en la cadena respiratoria ya que principalmente se encuentra en niveles nulos de oxígeno pero presenta las mismas funciones que en bacterias o mitocondrias. Por esta razón, se descarta la hipótesis de que los hidrogenosomas provengan de las mitocondrias pero gracias a la presencia de cardiolipina se intuye que estos compartimentos provienen de un mismo antepasado común denominado α-proteobacteria que sufrió un proceso endosimbionte para dar lugar a la primera célula eucariota.
Enfermedades asociadas
Síndrome de Barth