La isoniacida o isoniazida es un fármaco bactericida anti tuberculoso activo frente a Mycobacterium tuberculosis. Se trata de un fármaco empleado como terapia de primera línea en el tratamiento de la tuberculosis, siendo el principal a nivel mundial para tratar todos los tipos de tuberculosis. En literatura médica puede ser abreviado como "INH".
Generalmente es aplicado por vía oral, pero también podemos encontrar este medicamento en comprimidos, jarabes y solución inyectable.
Sus principales efectos secundarios son la toxicidad hepática y la neuropatía periférica; otros efectos poco frecuentes son los trastornos Hematológicos y neuritis óptica. Sus efectos adversos son resistencia al propio medicamento y problemas neurológicos, además de náuseas, vómitos, dolor abdominal, pérdida de apetito y diarrea que son efectos relativamente frecuentes, especialmente al inicio del tratamiento (UNir)
En pacientes con antecedentes de desarrollar reacciones de hipersensibilidad graves a otros medicamentos, incluyendo la hepatitis inducida por fármacos y en la enfermedad hepática aguda, la Isoniazida está contraindicada. Se debe tener precaución con el consumo de alimentos ricos en tiramina e histamina(Quesos curados, pescados fermentados, extractos de levadura y vino tinto) debido a que pueden generar reacciones adversas. Su dosificación y la vía de administración siempre deben ser indicadas y supervisadas por un profesional de la salud.
Historia Después de que F. Raschig desarrollara un método para sintetizar hidracina, Hans Meyer y su estudiante de doctorado en la Universidad Alemana de Praga, Josef Mally, estudiaron hidracidas de ácidos piridincarboxílicos.Al reaccionar el isonicotinato de etilo con el hidrato de hidracina, obtuvieron un compuesto que, tras una recristalización, tenía un punto de fusión de 163 °C. A pesar de sus resultados publicados en 1912, sus propiedades farmacéuticas no fueron investigadas durante décadas.
En la década de 1940, médicos franceses descubrieron que la nicotinamida tenía cierta actividad contra los bacilos tuberculosos in vitro y en cobayas infectadas. Al mismo tiempo, químicos alemanes liderados por G. Domagk, que investigaban los fármacos sulfo en Bayer, desarrollaron la tioacetazona. Después de que sus hallazgos se hicieron públicos, en 1950 A. Girard [fr] lo modificó a la menos tóxica tiosemicarbazona de nicotinaldehído, mientras que H. H. Fox desarrolló una similar tiosemicarbazona de isonicotinaldehído, la cual patentó. Pronto, múltiples laboratorios descubrieron la actividad anti-TB de la isoniazida.
Se cree que los médicos soviéticos A. Kachugin [ru] y Bella Keyfman también descubrieron esta actividad en 1949, pero ninguno publicó sus hallazgos en un artículo revisado por pares ni solicitó un certificado de inventor. Tres compañías farmacéuticas intentaron patentar el medicamento al mismo tiempo sin éxito, siendo la más destacada Roche en enero de 1951, que lanzó su versión, Rimifon, en 1952.
El medicamento se probó por primera vez en Many Farms, una comunidad navajo en Arizona, debido al problema de tuberculosis en la reserva navajo y porque la población no había sido tratada previamente con estreptomicina, el tratamiento principal para la tuberculosis en ese momento. La investigación fue liderada por Walsh McDermott, un investigador de enfermedades infecciosas con interés en la salud pública, quien anteriormente había tomado isoniazida para tratar su propia tuberculosis.
La isoniazida y un fármaco relacionado, la iproniazida, fueron de los primeros medicamentos en ser denominados antidepresivos.El uso psiquiátrico se detuvo en 1961 tras informes de hepatotoxicidad.El uso contra la tuberculosis continuó, ya que la efectividad de la isoniazida contra la enfermedad supera sus riesgos.
Farmacocinética Introducción farmacocinética
La Isoniacida es un medicamento de primera línea para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar y extrapulmonar. Si bien en el uso clínico se puede combinar con otros antituberculosos como: rifampicina, etambutol y pirazinamida, a continuación solo se describe la farmacocinética desde la administración hasta la excreción, sin incluir las alteraciones que puede sufrir este proceso al tener interacción con otros medicamentos de su misma categoría.
Vías de administración
La principal vía de administración es oral, pero en pacientes que no tienen disponible esta vía se administra por vía intramuscular o intravenosa.
La presentación oral se encuentra en forma de tabletas de 50, 100, or 300 mg o en solución de 50mg/5 mL. En la administración parenteral la dosis recomendada es de 5 mg/kg, y para la vía intravenosa se administra en forma de bolo lento en 25 mL de solución salina normal.
Absorción:
Presenta una absorción rápida a nivel del intestino delgado, llegando a la concentración plasmática máxima dentro de la primera y segunda hora posterior a la administración oral o intramuscular. Sin embargo, la biodisponibilidad puede reducirse radicalmente al ser administrada en compañía de alimentos.
Biodisponibilidad:
Por lo general, presenta una biodisponibilidad oral entre el 90% - 100%.
Distribución
Presenta metabolismo de primer paso hepático, luego se distribuye en todos los tejidos y fluidos corporales (incluyendo la placenta). Debido al pequeño tamaño de la molécula de Isoniazida, esta llega a difundirse pasivamente hacia células macrófagas y hacia Mycobacterium tuberculosis.
La Isoniazida presenta un metabolismo de primer paso a nivel hepático. Posteriormente, se distribuye ampliamente en diferentes tejidos y fluidos, incluyendo el líquido cefalorraquídeo, pleural, ascítico, esputo y saliva, así como la piel, los pulmones y el músculo. Puede atravesar la placenta. La concentración de Isoniazida en la leche materna es similar a la concentración plasmática del medicamento en la madre.
Cuenta con un volumen de distribución de 35.2 litros, y casi un 10% del fármaco se une a proteínas plasmáticas.
Metabolismo y metabolitos
El metabolismo hepático de la isoniazida ocurre principalmente por acetilación mediada por la enzima enzima N-acetiltransferasa 2 (NAT2), pasando a ser acetilisoniazida que presenta variabilidad genética determinando dos fenotipos principales:
Acetiladores rápidos: metabolizan el fármaco más rápido (vida media 0.5-1.5 h), con mayor riesgo de hepatotoxicidad por generación de metabolitos reactivos. Acetiladores lentos: metabolización lenta (vida media 2-5 h), asociada a mayores concentraciones plasmáticas y riesgo de neuropatía periférica.
Los metabolitos tóxicos se generan mediante:
Hidrólisis de acetilisoniazida a acetilhidrazina, oxidada por CYP2E1 a compuestos hepatotóxicos. Producción de hidrazina por vías alternativas (hidrólisis enzimática), neutralizada parcialmente por conjugación con glutatión vía GST.
Excreción:
Entre el 50% - 95% de la dosis se excreta en la orina dentro de las 24 horas, principalmente como metabolitos inactivos (N-acetilisoniazida y ácido isonicotínico), derivados del metabolismo de primer paso que ocurre a nivel hepático. De esa cantidad, en los acetiladores rápidos el 93% de la Isoniacida excretada por vía renal puede presentarse en forma acetilada, para el caso de los metabolizadores lentos este porcentaje se reduce al 63%, sin embargo, el porcentaje restante para ambos tipos de pacientes se excreta en forma libre o conjugada. Además, se excretan pequeñas cantidades por medio de la saliva, esputo y heces. La depuración renal tiene un impacto pequeño en la eliminación total, pero en pacientes con función renal deteriorada y metabolismo lento puede presentarse acumulación tóxica.
Farmacodinamia La isoniacida es un agente bactericida que actúa específicamente contra microorganismos del género Mycobacterium, en particular M. tuberculosis, M. bovis y M. kansasii. Se trata de un fármaco altamente específico, sin efecto frente a otros tipos de bacterias. Su acción es bactericida cuando las micobacterias se encuentran en fase de crecimiento rápido, y bacteriostática cuando su crecimiento es lento.
Mecanismo de acción miniaturadeimagen|286x286px|Acción de la INH sobre Mycobacterium tuberculosis La isoniazida es un profármaco que inhibe la formación de la pared celular micobacteriana. La activación de la isoniazida está relacionada con la reducción mediada por la hidrolización de la enzima catalasa - peroxidasa férrica micobacteriana (KatG), presente en Mycobacterium tuberculosis, y la reacción con oxígeno, formando un complejo enzimático anti ferroso. Una vez activada, la Isoniazida es capaz de inhibir la síntesis de los ácidos micólicos presentes en la pared bacteriana. Específicamente, inhibe enoil reductasa (InhA), enzima de la Mycobacterium tuberculosis, mediante una unión covalente con el cofactor NAD. Este complejo actúa como inhibidor competitivo de InhA, generando el bloqueo de la producción de ácidos micólicos, un componente esencial de la pared bacteriana.
Uso clínico La isoniazida es un antibiótico indicado para el tratamiento de primera línea en los casos de infección activa por Mycobacterium tuberculosis. +Indicaciones aprobadas por la FDA para el uso de IsoniacidaInfección activa de tuberculosis (TB) La infección activa por tuberculosis puede presentarse con fiebre, escalofríos, sudores nocturnos, tos, hemoptisis (expectoración con sangre) y pérdida de peso.Infección latente por tuberculosis (TB)Actualmente se hace uso principalmente de la Rifampicina por presentar una eficacia similar, acompañado de un curso de tratamiento más corto.Infección por Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH)Pacientes con PPD ≥5 mm de induración y pacientes con alta exposición a factores de riesgo para infección por VIH. Personas en contacto cercano a pacientes con tuberculosis Con PPD ≥5 mm de induración.Terapia preventivaPara pacientes con lesiones pulmonares fibróticas con tuberculosis o en pacientes con silicosis pulmonarUsuarios de drogas intravenosas Con PPD ≥10 mm de induración y prueba de VIH negativa.
Usos Off-Label El uso de isoniazida está indicado para el tratamiento de la enfermedad pulmonar por micobacterias no tuberculosas.
Propiedades antidepresivas Una de las evidencias iniciales de que las catecolaminas podían inducir cambios en el comportamiento emotivo, provino de observaciones sobre los efectos de la isoniacida. Este compuesto es un IMAO, es decir, tiene un efecto inhibidor sobre la monoaminooxidasa. Cuando la isoniacida se utilizó como agente terapéutico en la tuberculosis, se observó que mejoraba notablemente el estado de ánimo de los pacientes, quienes manifestaban una condición de euforia y optimismo, en desacuerdo con su estado físico general y sus perspectivas. Fue el psiquiatra Jean Delay (hoy conocido por haber introducido la clorpromazina en el tratamiento de los trastornos psicóticos) quien describió por primera vez los efectos antidepresivos de la isoniacida en 1952.
Aunque esa indicación está en desuso en la actualidad, impulsó en su momento ambiciosas investigaciones acerca del mecanismo de acción asociado con los efectos antidepresivos. Con estos antecedentes, se planteó la posibilidad de que aquellas sustancias que aumentaran la actividad de las sinapsis en las que intervienen las aminas biogénicas, podrían ser eficaces en el tratamiento de los trastornos del ánimo. Se diseñaron modelos teóricos de orden neuroquímico para explicar la depresión. Uno de ellos fue la hipótesis serotoninérgica, que vinculó este tipo de fenómenos con niveles deficitarios del neurotransmisor serotonina en las sinapsis neuronales. Fue esta hipótesis la que sirvió de premisa a los científicos de la firma Ely Lilli para avanzar en la síntesis de la fluoxetina, en 1986: el primer fármaco antidepresivo que actuaba como inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.
Dosis