derecha|miniaturadeimagen|350x350px| Esquema del eje HPA (CRH, hormona liberadora de corticotropina; ACTH, hormona adrenocorticotrópica) derecha|miniaturadeimagen| Hipotálamo, hipófisis y corteza suprarrenal|373x373px El eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal (eje HHS) (en inglés Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis HPA, HTPA) es un conjunto complejo de influencias directas e interacciones de retroalimentación entre tres componentes: el hipotálamo, la hipófisis (una estructura en forma de guisante ubicada debajo del tálamo) y en las suprarrenales (órganos pequeños y cónicos en la parte superior de los riñones).
Estos órganos y sus interacciones constituyen el eje HPA, un importante sistema neuroendocrino que controla las reacciones al estrés y regula muchos procesos corporales, incluida la digestión, el sistema inmunitario, el estado de ánimo y las emociones, la sexualidad y el almacenamiento y gasto de energía. Es el mecanismo común de interacciones entre glándulas, hormonas y partes del mesencéfalo que median el síndrome de adaptación general (GAS). Si bien las hormonas esteroides se producen principalmente en vertebrados, el papel fisiológico del eje HPA y los corticosteroides en la respuesta al estrés es tan fundamental que también se pueden encontrar sistemas análogos en invertebrados y organismos monocelulares.
El eje HPA, el eje hipotálamo-pituitario-gonadal (HPG), el eje hipotalámico-pituitario-tiroideo (HPT) y el sistema hipotalámico-neurohipofisario son los cuatro sistemas neuroendocrinos principales a través de los cuales el hipotálamo y la hipófisis dirigen la función neuroendocrina.
Morfología
Los elementos clave del eje HPA son:
El núcleo paraventricular del hipotálamo, que contiene neuronas neuroendocrinas que sintetizan y secretan vasopresina y hormona liberadora de corticotropina (CRH). Estos dos péptidos regulan: El lóbulo anterior de la hipófisis. En particular, la CRH y la vasopresina estimulan la secreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), antes conocida como corticotropina. ACTH a su vez actúa sobre: La corteza suprarrenal, que produce hormonas glucocorticoides (principalmente cortisol en humanos) en respuesta a la estimulación por ACTH. Los glucocorticoides, a su vez, actúan sobre el hipotálamo y la hipófisis (para suprimir la producción de CRH y ACTH) en un ciclo de retroalimentación negativa.
La CRH y la vasopresina se liberan de las terminaciones nerviosas neurosecretoras en la eminencia media. La CRH se transporta a la hipófisis anterior a través del sistema de vasos sanguíneos portales del tallo hipofisario y la vasopresina se transporta por transporte axonal a la hipófisis posterior. Allí, la CRH y la vasopresina actúan sinérgicamente para estimular la secreción de ACTH almacenada de las células corticotropas. La ACTH es transportada por la sangre a la corteza suprarrenal de la glándula suprarrenal, donde estimula rápidamente la biosíntesis de corticosteroides como el cortisol a partir del colesterol. El cortisol es una importante hormona del estrés y tiene efectos en muchos tejidos del cuerpo, incluido el cerebro. En el cerebro, el cortisol actúa sobre dos tipos de receptores: los receptores de mineralocorticoides y los receptores de glucocorticoides, y estos se expresan en muchos tipos diferentes de neuronas. Un objetivo importante de los glucocorticoides es el hipotálamo, que es un importante centro de control del eje HPA.
Se puede considerar que la vasopresina es una "hormona de conservación de agua" y también se la conoce como "hormona antidiurética". Se libera cuando el cuerpo está deshidratado y tiene potentes efectos de conservación de agua en el riñón. También es un potente vasoconstrictor.
Algunos de los bucles de retroalimentación son importantes para la función del eje HPA:
El cortisol producido en la corteza suprarrenal se retroalimentará negativamente para inhibir tanto el hipotálamo como la hipófisis. Esto reduce la secreción de CRH y vasopresina, y también reduce directamente la división de proopiomelanocortina (POMC) en ACTH y β-endorfinas. La epinefrina y la norepinefrina (E/NE) son producidas por la médula suprarrenal a través de la estimulación simpática y los efectos locales del cortisol (enzimas de regulación positiva para producir E/NE). E/NE retroalimentará positivamente a la hipófisis y aumentará la descomposición de las POMC en ACTH y β-endorfinas.
Función La liberación de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) del hipotálamo está influenciada por el estrés, la actividad física, la enfermedad, los niveles de cortisol en la sangre y el ciclo de sueño/vigilia (ritmo circadiano). En individuos sanos, el cortisol aumenta rápidamente después de despertarse, alcanzando un máximo en 30 a 45 minutos. Luego cae gradualmente a lo largo del día y vuelve a subir al final de la tarde. Los niveles de cortisol luego caen al final de la noche, alcanzando un punto mínimo durante la mitad de la noche. Esto corresponde al ciclo de reposo-actividad del organismo. Un ciclo de cortisol circadiano anormalmente aplanado se ha relacionado con el síndrome de fatiga crónica, el insomnio y el agotamiento.
El eje HPA tiene un papel central en la regulación de muchos sistemas homeostáticos en el cuerpo, incluidos el sistema metabólico, el sistema cardiovascular, el sistema inmunitario, el sistema reproductivo y el sistema nervioso central. El eje HPA integra influencias físicas y psicosociales para permitir que un organismo se adapte efectivamente a su entorno, use recursos y optimice la supervivencia.
Las conexiones anatómicas entre áreas del cerebro como la amígdala, el hipocampo, la corteza prefrontal y el hipotálamo facilitan la activación del eje HPA. La información sensorial que llega al aspecto lateral de la amígdala se procesa y se transmite al núcleo central de la amígdala, que luego se proyecta a varias partes del cerebro involucradas en las respuestas al miedo. En el hipotálamo, los impulsos de señales de miedo activan tanto el sistema nervioso simpático como los sistemas de modulación del eje HPA.
El aumento de la producción de cortisol durante el estrés da como resultado una mayor disponibilidad de glucosa para facilitar la lucha o huida. Además de aumentar directamente la disponibilidad de glucosa, el cortisol también suprime los procesos metabólicos altamente exigentes del sistema inmunitario, lo que da como resultado una mayor disponibilidad de glucosa.
Los glucocorticoides tienen muchas funciones importantes, incluida la modulación de las reacciones de estrés, pero en exceso pueden ser dañinos. Se cree que la atrofia del hipocampo en humanos y animales expuestos a estrés severo es causada por una exposición prolongada a altas concentraciones de glucocorticoides. Las deficiencias del hipocampo pueden reducir los recursos de memoria disponibles para ayudar al cuerpo a formular reacciones apropiadas al estrés.
Sistema inmunitario Hay comunicación bidireccional y retroalimentación entre el eje HPA y el sistema inmunológico. Varias citocinas, como IL-1, IL-6, IL-10 y TNF-alfa, pueden activar el eje HPA, aunque la IL-1 es la más potente. El eje HPA, a su vez, modula la respuesta inmunitaria, con altos niveles de cortisol que dan como resultado una supresión de las reacciones inmunitarias e inflamatorias. Esto ayuda a proteger al organismo de una sobreactivación letal del sistema inmunitario y minimiza el daño tisular por inflamación.
El SNC es, en muchos sentidos, "inmune privilegiado", pero juega un papel importante en el sistema inmunológico y, a su vez, se ve afectado por él. El SNC regula el sistema inmunitario a través de vías neuroendocrinas, como el eje HPA. El eje HPA es responsable de modular las respuestas inflamatorias que ocurren en todo el cuerpo.
Durante una respuesta inmunitaria, las citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-1) se liberan en el sistema de circulación periférica y pueden atravesar la barrera hematoencefálica donde pueden interactuar con el cerebro y activar el eje HPA. Las interacciones entre las citoquinas proinflamatorias y el cerebro pueden alterar la actividad metabólica de los neurotransmisores y causar síntomas como fatiga, depresión y cambios de humor. Las deficiencias en el eje HPA pueden desempeñar un papel en las alergias y las enfermedades inflamatorias/autoinmunes, como la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple.
Cuando el eje HPA es activado por factores estresantes, como una respuesta inmunitaria, se liberan altos niveles de glucocorticoides en el cuerpo y suprimen la respuesta inmunitaria al inhibir la expresión de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-1, TNF alfa e IFN gamma) y aumentando los niveles de citocinas antiinflamatorias (por ejemplo, IL-4, IL-10 e IL-13), en células inmunitarias, como monocitos y neutrófilos
La relación entre el estrés crónico y su activación concomitante del eje HPA y la disfunción del sistema inmunitario no está clara; los estudios han encontrado tanto inmunosupresión como hiperactivación de la respuesta inmune.
Estrés derecha|miniaturadeimagen|371x371px| Descripción esquemática del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA). El estrés activa el eje HPA y, por lo tanto, aumenta la secreción de glucocorticoides de las glándulas suprarrenales.
Estrés y enfermedad El eje HPA está involucrado en la neurobiología de los trastornos del estado de ánimo y las enfermedades funcionales, incluidos el trastorno de ansiedad, el trastorno bipolar, el insomnio, el trastorno de estrés postraumático, el trastorno límite de la personalidad, el TDAH, el trastorno depresivo mayor, el agotamiento, el síndrome de fatiga crónica, la fibromialgia, el síndrome del intestino irritable, y alcoholismo. Los antidepresivos, que se prescriben de forma rutinaria para muchas de estas enfermedades, sirven para regular la función del eje HPA.
Las diferencias de sexo prevalecen en los seres humanos con respecto a los trastornos psiquiátricos relacionados con el estrés, como la ansiedad y la depresión, donde las mujeres experimentan estos trastornos con más frecuencia que los hombres. Particularmente en roedores, se ha demostrado que las hembras pueden carecer de la capacidad de tolerar y procesar el estrés (particularmente para el estrés crónico) debido a la posible regulación a la baja de la expresión de GR, así como a una deficiencia de la proteína de unión a FKBP51 en el citosol. Al activar constantemente el eje HPA, esto podría conducir a mayores casos de estrés y trastornos que solo empeorarían con el estrés crónico. Específicamente en roedores, las hembras muestran una mayor activación del eje HPA después del estrés que los machos. Es probable que estas diferencias también surjan debido a las acciones opuestas que tienen ciertos esteroides sexuales, como la testosterona y el estrógeno. El estrógeno funciona para mejorar la secreción de ACTH y CORT activada por el estrés, mientras que la testosterona funciona para disminuir la activación del eje HPA y funciona para inhibir las respuestas de ACTH y CORT al estrés. Sin embargo, se requieren más estudios para comprender mejor la base subyacente de estas diferencias sexuales.