La familia de proteínas ErbB tiene cuatro receptores tirosina quinasas relacionados con el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). EGFR fue el primero en descubrirse. En humanos, estos son Her1 (EGFR, ErbB1 ), Her2 ( ErbB2 ), Her3 ( ErbB3 ) y Her4 ( ErbB4 ). El nombre ErbB viene de un gen relacionado con el oncogén viral con el que estos receptores comparten similitud, en particular con uno asociado a la leucemia eritoblástica. Estas proteínas son importantes porque ayudan a las células a comunicarse y a desarrollarse correctamente. Si la señal de ErbB es muy baja, puede causar enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer. Si la seña es muy alta, puede causar cáncer y tumores sólidos.
La señalización de las proteínas ErbB es importante durante el desarrollo del cuerpo. En estudios con ratones, la falta de algunos genes ErbB causa problemas graves en el corazón y el sistema nervioso, lo que puede llevar a la muerte antes de nacer. En cambio, otros ratones con cambios en ErbB-3 tienen defectos cardíacos menos graves y sobreviven más. La falta de las células de Schwann puede provocar la degeneración de neuronas motoras y sensoriales. Además, cuando estas proteínas están demasiado activas, están relacionadas con muchos tipos de cáncer en humanos especialmente ErbB-1 y ErBb-2. Su señalización excesiva puede ser fundamental en el desarrollo y la malignidad de tumores .
Miembros de la familia La familia de proteínas ErbB está compuesta por cuatro miembros.
ErbB-1, también llamado receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ErbB-2, también llamado HER2 en humanos y neu en roedores. ErbB-3, también llamado HER3 ErbB-4, también llamado HER4
Las proteínas v-ErbB son muy parecidas al EGFR, pero no tienen ciertas secuencias en la región de unión al ligando en el ectodomino.
Estructura Los cuatro miembros de la familia de receptores ErbB muy parecidos, formados por una cadena única de glicoproteínas modulares. Esta estructura tiene tres partes principales: una parte externa que se une a señales y tiene aproximadamente 620 aminoácidos, una región transmembrana con 23 residuos y un dominio citoplasmático de tirosina quinasa que tiene 540 residuos. La región extracelular se divide en cuatro secciones: L1, CR1, L2 y CR2. El "L" significa que es rica en leucina y "CR" significa que es rica en cisteína. Estos dominios CR contienen módulos disulfuro: ocho en el dominio CR1 y siete módulos en el dominio CR2. En las figuras de referencia, estos subdominios se representan en azul (L1), verde (CR1), amarillo (L2) y rojo (CR2). También se conocen como dominos I-IV. La región intracelular del receptor ErbB se divide en tres subdominios: un dominio yuxtamembrana de casi 40 residuos, un dominio quinasa de 260 residuos y un dominio C-terminal de entre 220 y 350 residuos. Este último se activa por fosforilación de sus residuos de tirosina, lo que facilita las interacciones con otras proteínas ErbB y con diversas moléculas de señalización posteriores.
La figura siguiente muestra la estructura tridimensional de cada proteína de la familia ErbB, a partir de archivos pdb 1NQL (ErbB-1), 1S78 (ErbB-2), 1M6B (ErbB-3) y 2AHX (ErbB-4): centro|miniaturadeimagen|700x700px|Comparación de las estructuras del dominio extracelular de las proteínas ErbB.
Activación de ErbB y las quinasas Los cuatro miembros de la familia ErbB pueden formar homodímeros, heterodímeros y posiblemente oligómeros cuando son activados por un subgrupo de factores de crecimiento . Existen once factores de crecimiento que pueden activar estos receptores.
En la tabla se muestran cuáles factores pueden ('+') o no pueden ('-') activar cada receptor ERbB. miniaturadeimagen|Superposición de interfaces similares identificadas en las estructuras cristalinas de las quinasas ERBB, incluyendo EGFR, ERBB2 (HER2) y ERBB4 (HER4). Las cadenas proteicas se representan con un gradiente de color que va de azul en el extremo N al rojo en el extremo C. En cada dímero, la quinasa en la parte superior (como se muestra) activa a la quinasa de la parte inferior tal como se ilustra. (Zhang et al., Cell v. 125, pp. 1137–1149, 2008). El grupo fue identificado mediante la base de datos ProtCID . La imagen se creó con PyMOL . Ligando Receptor ErbB-1 ErbB-2 ErbB-3 ErbB-4 EGF + - - - TGF-α + - - - HB-EGF + - - + anfirregulina + - - - betacelulina + - - + epigen + - - - epirregulina + - - + neurregulina 1 - - + + neurregulina 2 - - + + neurregulina 3 - - - + neurregulina 4 - - - + La dimerización ocurre cuando un senal (ligando) se une al receptor ErbB en la extracelular de ErbB. Esta interacción entre monómeros activa el bucle de activación en el dominio quinasa. Esto activa el proceso posterior de transfosforilación de tirosinas por quinasas específicas en el dominio quinasa de la parte intracelular de ErbB. Es un proceso complejo debido a las características particulares de cada miembro de la familia ErbB, la especificidad de dominio y la naturaleza de los miembros. El ErbB1 y ErbB4 son los dos más estudiados y forman tirosina quinasas intracelulares activas. Por su parte, ErbB2 no tiene un ligando conocido. ErbB3 no funciona bien solo, así que se une con otros para formar heterodímeros y activarse. Cuando los receptores se activan, se fosforilan en sitios específicos dentro de la célula y se encuentran en los sitios Y992, Y1045, Y1068, Y1148, Y1173 en ErbB. Para activar el dominio quinasa en ErbB, se requiere un dímero asimétrico del dominio quinasa de los dos monómeros con una interfaz asimétrica intacta (lóbulo NC) en el punto de unión entre monómeros. La activación del dominio tirosina quinasa activa las vías de señalización intracelular como PLCγ, ERK 1/2, p38 MAPK, PI3-K/Akt y otras.
Cuando no hay señal, algunos receptores ErbB1, ErbB3 y ErbB4 están cerrados y no pueden unirse entre sí. En cambio, cuando se activa ErbB-1 o en el caso de ErbB-2 (aunque no tenga ligando), esta parte se abre y permite que los receptores se unan. Cuando los receptores se unen a dimerización, sus partes internas se acomodan y se activan añadiendo fosfatos a ciertos aminoácidos de tirosina, serina y treonina. Hay al menos 10 tirosinas, 7 serinas y 2 treoninas en el dominio citoplasmático de ErbB-1, que pueden fosforilarse y desfosforilarse (p. ej., Tyr 992) tras la dimerización. Aunque existen sitios potenciales de fosforilación, solo uno, o dos, se fosforila al mismo tiempo.
Función en el cáncer Las tirosinas fosforiladas funcionan como puntos de unión para proteínas que activan señales intracelulares como Ras. Para la familia Erbb, dos rutas importantes son la vía Ras-Raf-MAPK y la vía PI3-K/AKT. Ambas hacen que las células crezcan más y inhiben la apoptosis.
En el cáncer de mama, las mutaciones de Ras no son comunes, pero pueden activarse demasiado si hay muchos receptores ErbB. Cuando se activan las tirosina quinasas del receptor, se genera una cascada de señalización en la que las proteínas GTPasa de Ras pasan a un estado ligado al GTP. Esta vía puede conectarse con la ruta de la proteína quinasa activada por mitógenos o con otros efectores.
La vía PI3K/Akt se desregula en muchos tumores humanos por las mutaciones en las proteínas. En tumores de mama, concretamente, hay mutaciones en Akt y en la subunidad p110α de la PI3K en el 3-5% y el 20-25% de los casos. Además, muchos tumores de mama tienen niveles menos de PTEN, una fosfatasa lipídica que desfosforila el fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato, contrarrestando así la acción de PI3K.
Cuando estas vías no se regulan bien, pueden contribuir al desarrollo de cánceres, como los gliomas y cáncer del pulmón. Para inhibirlo se utilizan fármacos como panitumumab, cetuximab, gefitinib, erlotinib, afatinib y lapatinib. El Cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico de tipo G1 que se une al EGFR con alta afinidad y favorece su internalización. Se ha demostrado que la resistencia al cetuximab y al gefitinib puede estar relacionada con la hiperactividad de ErbB-3. Esto se asocia con la sobreexpresión de c-MET, que fosforila ErbB-3 y activa la vía AKT . El Panitumumab es un anticuerpo monoclonal humano con alta afinidad por EGFR que bloquea la unión del ligando y promueve la internalización del receptor. Su eficacia ha sido evaluada en diversos pacientes con cáncer avanzado, incluyendo carcinomas renales y cáncer colorrectal metastásico.
También la proteína ErbB2 (HER2) puede estar muy elevada en cáncer de mama, ovario, vejiga y pulmón. El medicamento trastuzumab o Herceptin se une a HER2 y ayuda a frenar el crecimiento del tumor. Esto disminuye la proliferación de células tumorales. Además, el Trastuzumab activa el sistema inmunitario para destruir células cancerosas. Aproximadamente dos de cada tres mujeres responden bien a este tratamiento. Aun así, no todos los cánceres HER2 positivos responden igual y las razones no se entienden completamente. Herceptin funciona bien en muchos casos de cáncer de mama, aún no se ha dilucidado por qué algunos cánceres de mama, algunos tumores HER2-positivos no responden bien. Investigaciones sugieren que una baja proporción en la prueba FISH en cánceres de mama con receptores de estrógeno positivos se asocia con una menor respuesta al fármaco. También se ha vinculado la expresión de ErbB con el desarrollo del carcinoma cuataneo de células escamosas (cSCC), donde se ha detectado sobreexpresión de estos receptores en tumores de cSCC. Según un estudio de Cañueto et al. (2017). Por último, altos niveles de proteínas ErbB se relacionan con cáncer de piel (carcinoma escamoso), donde pueden favorecer que el cáncer avance y se disemine a otras partes del cuerpo.
Referencias
Categoría:Oncogenes