El factor de crecimiento/diferenciación 15 es una proteína que en humanos está codificada por el gen GDF15. Es una proteína perteneciente a la superfamilia del factor de crecimiento transformante β (TGF-β). Fue identificada por primera vez en un estudio de detección de genes asociados a la activación de macrófagos, recibiendo inicialmente el nombre de citocina inhibidora de macrófagos-1 (MIC-1). 65px|.
En condiciones normales, GDF15 se expresa en bajas concentraciones en la mayoría de los órganos y su expresión aumenta debido a lesiones en órganos como el hígado, el riñón, el corazón y el pulmón. 65px|.
Estructura
miniaturadeimagen|276x276px|Modelo de GDF15. Regiones en azúl y amarillo representan las cadenas A y B, respectivamente. 65px|. 65px|. 65px|. 65px|.|izquierda Recientemente, se descubrió la estructura tridimensional del GDF15 maduro, un homodímero compuesto por dos cadenas idénticas de 112 aminoácidos. Posee un peso molecular de aproximadamente 30 kDa y está unido por puentes disulfuro. Cada cadena contiene un característico nudo de cistina con 7 residuos de cisteína conservados. 65px|. Específicamente, esta estructura es un nudo de cistina de los factores de crecimiento (GFCK). 65px|.
Según un modelo propuesto en 2017, la cadena A del GDF15 incluye regiones de estructuras secundarias, tales como 5 láminas beta en varias posiciones a lo largo de la secuencia y una hélice alfa en las posiciones 56-69. Sin embargo, la cadena B presenta 5 láminas beta y 2 hélices alfa, pese a que A y B son iguales. Además, se sugiere que GDF15 tiene ligandos de 1,2-etanodiol. Esta estructura ha sido descubierta mediante la técnica de cristalografía de rayos X.
Síntesis
La síntesis del GDF15 maduro empieza por el gen 19p13.11 que codifica el precursor proteico pre-pro-GDF15, una forma inactiva de 308 aminoácidos. Consta de una secuencia señal en el extremo N, una región pro-peptídica y el GDF15 maduro. Luego, la secuencia señal del pre-pro-GDF15 es clavada por una peptidasa señal (SP1), una proteína transmembrana del retículo endoplasmático, dando lugar al pro-GDF15 (compuesta de 167 aminoácidos). Este mismo proceso ocurrirá dos veces para obtener dos moléculas de pro-GDF15 que posteriormente formaran un dímero. izquierda |miniaturadeimagen |337x337px|Esquema de sintetización de GDF15. Se sintetiza pre-pro-GDF15 con una secuencia señal escindida por la peptidasa señal. De esta manera se consiguen dímeros de Pro-GDF15. Estos pueden ser introducidos al aparato de Golgi mediante la arrestina beta 1 donde los PCSKs escindiran la región propeptídica para dar lugar a GDF15 activa que será secretada. El dímero también puede ser secretado directamente y será en el exterior donde los PCSKs podrán seccionar para obtener GDF15 activa.|alt= En este punto, el dímero de pro-GDF15 puede ser secretado al espacio extracelular, donde será convertido en GDF15 maduro, o bien experimentar una modificación en el aparato de Golgi. En ambos casos intervienen proteasas similares a las PCSK (Convertasas de Proproteína de Subtilisina o Kexina) que realizan la escisión proteolítica y rompen los enlaces peptídicos en el extremo "C". 65px|. Dentro de la célula, el dímero pro-GDF15 es facilitado por la arrestina beta 1 para entrar al aparato de Golgi. Los PCSKs implicados son el PCSK3, 5 y 6. Tras la escisión proteolítica en el extremo C, se genera el dímero de GDF15 maduro en su forma activa. En el proceso donde el dímero de pro-GDF15 es secretado antes de escindir, permanece unido a la matriz extracelular hasta que las enzimas PCSKs o la metaloproteinasa de matriz 26 escinden el dímero. Al final, GDF15 es liberado a la matriz extracelular, donde podrá ser transportado a las regiones corporales en las cuales pueda realiza su función.
Todo este proceso está regulado por la gestión de la transcripción de su gen y los niveles de GDF15 circulantes se ven afectadas por múltiples mecanismos postraduccionales, como la presencia de células cancerosas. No obstante, se requiere más investigación para dilucidar con claridad el papel de GDF15 y los factores que influyen en su regulación.
Expresión GDF15 se expresa en la mayoría de los tipos celulares del organismo, dado que la regulación de su expresión se basa en la respuesta integrada al estrés (ISR) por medio de factores de transcripción como p53 y Egr-1, así como CHOP y el factor de transcripción activador 4 (ATF4), vinculados a las vías de respuesta integrada al estrés y de respuesta a proteínas mal plegadas. Ante estímulos de estrés derivados de desequilibrios nutricionales, hipoxia, estrés del retículo endoplasmático o deficiencia de aminoácidos, se activa la ISR. Como consecuencia, se fosforila elF2α, lo que provoca un aumento de la transcripción del factor 4 (ATF4), el cual forma heterodímeros con la proteína CHOP. Esta unión actúa sobre el ADN y regula la expresión de GDF15. 65px|.
Como resultado, las concentraciones plasmáticas de la proteína aumentan en situaciones fisiológicas asociadas al estrés, como el envejecimiento, el embarazo y el ejercicio, así como en diversos estados patológicos, entre los que se incluyen el cáncer, la obesidad y las enfermedades autoinmunitarias.
Receptor miniaturadeimagen|Complejo GFRAL-RET-GDF15 En 2017 se describió a GFRAL, un receptor α de la familia GDNF (factor neurotrófico derivado de la línea celular glial), como el receptor de la proteína GDF15. Las proteínas GFRAL tienen tres dominios ricos en cisteína y están unidas a la membrana plasmática mediante un anclaje de glicosilfosfatidilinositol (GPI) distribuido dentro de las balsas lipídicas. Además, la señalización de GFRAL se produce a través del correceptor RET (del inglés, rearranged during transfection), una quinasa capaz de fosforilar directamente múltiples dianas posteriores. 65px|. 65px|.
Mediante la activación del complejo GFRAL-RET-GDF15 en neuronas y axones del rombencéfalo, se observan efectos en la ingesta de alimentos, el peso corporal y el gasto energético.
Funciones y efectos A pesar de su identificación hace más de dos décadas, las funciones del GDF15 siguen siendo complejas e incomprendidas en su totalidad. Los niveles de GDF15 aumentan durante el embarazo y en diversos estados patológicos, mientras que tienden a reducirse en personas con buena condición física. Además, es un modulador clave de las vías inflamatorias regulando procesos celulares fundamentales como la apoptosis, la angiogénesis, la reparación celular y el crecimiento, que son cruciales en la fisiopatología de enfermedades cardiovasculares y neoplásicas. 65px|. 65px|. 65px|. 65px|.
Función inmunomoduladora
En la mayoría de órganos, GDF15 se expresa en concentraciones bajas, excepto en la placenta, donde su presencia es abundante. 65px|. La proteína se ha relacionado con la tolerancia materno-fetal durante la gestación, evitando que el sistema inmune de la madre rechace los antígenos paternos presentes en el feto. Se ha observado que la proporción de abortos espontáneos es mayor entre mujeres con concentraciones séricas de GDF15 más bajas que en aquellas con gestaciones en curso. La baja concentración de la proteína puede detectarse semanas antes del aborto.
La proteína GDF15 es una de las más frecuentemente sobreexpresadas en pacientes con cáncer. 65x65px|. Su rol en la patogénesis tumoral todavía no se ha podido definir por completo, aunque su participación es indiscutible. Se considera que la proteína impide una respuesta efectiva del sistema inmune contra el tumor mediante la regulación de la expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1), 65px|. o mediante la inhibición de la respunombre3esta inmunitaria antitumoral mediada por células dendríticas. 65x65px|. La detección de niveles elevados de la proteína se ha asociado con un peor pronóstico, además, estudios in vivo e in vitro sugieren que también promueve la formación de metástasis. No obstante, algunos estudios atribuyen a esta proteína efectos antitumorales. Se ha observado que GDF15 puede inhibir la carcinogénesis en etapas tempranas, mientras que en fases más avanzadas adopta un rol promotor de proliferación. Por lo tanto, la proteína puede inducir respuestas pleiotrópicas, generando efectos distintos en función del contexto celular, el estadio o la interacción con el microambiente tumoral.
Función de regulación metabólica
Se ha demostrado que GDF15 puede actuar como una hormona anorexigénica. GDF15 se une a GFRAL (un receptor expresado en las neuronas del área postrema y del núcleo del tracto solitario) y al correceptor RET. Este complejo ligando-receptor (GDF15-GFRAL-RET) activa la vía PI3K/AKT, lo que induce la pérdida de peso mediante la disminución del apetito y una mayor preferencia de oxidación de lípidos como combustible energético. Por este motivo, niveles elevados de GDF15 están vinculados con enfermedades metabólicas como la obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes. En pacientes con enfermedades oncológicas avanzadas el aumento de la expresión de GDF15 se relaciona con el desarrollo de caquexia.
Un aumento de GDF15 también se han relacionado con una mejora en la tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina. En algunos estudios se ha observado cómo la expresión de GDF15 provoca unos niveles bajos de inflamasoma NLRP3, provocando mayores concentraciones de IL-18 e IL-1β. Una menor actividad del inflamasoma NLRP3 se relaciona con una mayor sensibilidad a la insulina, una reducción del peso corporal, entre otros efectos. Aun así, se cree que el efecto central de GDF15 en humanos está dirigido al núcleo arcuato del hipotálamo (principal regulador de la ingesta alimentaria), y que estos efectos son independientes de otras hormonas saciantes como leptina o GLP1. 65px|.
Función antiinflamatoria y antiapoptótica
En la arteriosclerosis, contribuye a la disminución de acumulación de macrófagos en las placas de ateroma, así como a la inhibición de la expresión de la molécula de adhesión intracelular 1 (ICAM1). Esto reduce la inflamación del tejido vascular y la posibilidad de formación de trombos. Tras un infarto de miocardio, la proteína evita la apoptosis y reduce el daño por isquemia-reperfusión a través de la activación de la vía PI3K/AKT (o PKB) y la modulación de NF-κB. Además, en modelos experimentales, se ha observado que GDF15 evita la hipertrofia miocárdica impidiendo la fosforilación del receptor de crecimiento epidérmico (EGFR).
Referencias
Enlaces externos
En Genome: GDF15 En MalaCards.Enfermedades que coinciden con: GDF15 En Estudio de asociación del genoma completo (GWAS) GDF15
Categoría:Genes del cromosoma 19 Categoría:Factores de crecimiento Categoría:Proteínas humanas