La proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR o STARD1) es una proteína de transporte esencial en el proceso de síntesis de hormonas esteroides. Su función principal consiste en facilitar el movimiento del colesterol hacia el interior de las mitocondrias, un paso crucial y limitante en la producción de esteroides. Este proceso permite la conversión del colesterol en pregnenolona, el precursor común de todas las hormonas esteroides. La StARD1 se expresa principalmente en células productoras de esteroides, como las células de la teca, las células lúteas en el ovario, las células de Leydig en los testículos y diversos tipos celulares de la corteza suprarrenal. La actividad de esta proteína es fundamental para mantener la homeostasis endocrina y el correcto funcionamiento del sistema reproductor y suprarrenal. Alteraciones en su expresión o función se asocian con trastornos hormonales severos, incluyendo deficiencias congénitas en la producción de esteroides.
Historia La proteína reguladora aguda esteroidogénica fue identificada en el año 1994 en la escuela de medicina Texas Tech University Health Sciences. Esta proteína fue identificada mediante el estudio realizado sobre la síntesis de esteroides. Explica que, cuando las células esteroidogénicas son estimuladas por hormonas, movilizan colesterol hacia las mitocondrias, donde comienza la síntesis de esteroides. Este proceso depende de nuevas proteínas, y el estudio identifica una de ellas, inducida por la hormona luteinizante. Al expresar esta proteína sin estimulación hormonal, las células aún producen esteroides, demostrando su papel clave. Por ello, los autores la nombran proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR).
A partir de este punto se han ido reafirmando y descubriendo las funciones de esta proteína. Como en el estudio realizado el año posterior, en la Universidad de California (San Francisco), donde se confirmaba su función y se veía que mejoraba la conversión de colesterol a través de la membrana de los mitocondrios. Este estudio fue dirigido por el endocrinólogo Walter Miller.
Hasta el día de hoy se ha ido descubriendo el papel de ésta proteïa en diversos cánceres o enfermedades y el papel de su forma fosforilada junto a varios factores que también intervienen en la producción de esteroides (estudio de Nanette Orme-Johnson durante su estada en Tufts University)
Estructura La proteína reguladora aguda esteroidogénica es una fosfoproteina dependiente del AMPc, con un total de 285 aminoácidos. Esta proteína contiene una secuencia señal que resulta cortada en dos pasos en su camino hacia su orgánulo diana, la mitocondria. Esta secuencia señal es esencial para el transporte de colesterol y otros esteroides hacia el interior de la mitocondria.
La unión del colesterol a la proteína es estabilizada mediante interacciones con su grupo hidroxilo y la presencia de puentes salinos entre residuos íntegros en la cavidad interna de la misma (incluyendo Glu169-Arg188). La cavidad no es completamente hidrofóbica, sino que contiene grupos polares capaces de formar puentes de hidrógeno, lo que permite distinguir diferentes tipos de lípidos. En los dominios que unen esteroles, la cavidad interna es más profunda y está estructurada por residuos conservados (prolina, fenilalanina, arginina) que adaptan su forma a la del colesterol.
STARD1 al unirse a colesterol se estabiliza térmicamente y padece pequeños cambios estructurales en el punto de unión. Un factor que permite aumentar la actividad de esta proteína es la fosforilación del aminoácido serina en la posición 195 de la secuencia de aminoácidos.
Gen y localización STARD1 es una proteína codificada por el gen STAR (Steroidogenic Acute Regulatory Gene), que se encuentra en la región 8p11.23 del cromosoma 8 y contiene entre 7,5 y 8 kilobases. Esta proteína pertenece a la familia de proteínas STARD, las cuales comparten un dominio START, de unos 215 aminoácidos, y se encargan del transporte de lípidos. Dentro de esta familia hay 15 proteínas distintas, donde podemos encontrar STARD2, que se encarga del transporte de la fosfatidilcolina, o STARD4, STARD5 y STARD6, que también transportan colesterol pero en contextos no esteroidogénicos. miniaturadeimagen|Proceso de maduración del ARN mensajero: el pre-ARNm inicial contiene intrones y exones, y tras el splicing se eliminan los intrones y se ensamblan únicamente los exones. Este gen está formado por 7 exones y 6 intrones. Es cierto que también puede presentarse en otras 6 isoformas, derivadas del splicing alternativo, pero aquellas que no tienen este número de exones e intrones no son funcionales, están relacionadas con mecanismos de regulación postranscripcional. Por lo tanto, en los tejidos esteroidogénicos de los mamíferos siguen esta estructura. Estas isoformas tienen modificadas sus regiones no codificantes, lo que no afecta a la funcionalidad de la proteína, sino que indica el lugar donde esta se tiene que expresar. Por ejemplo, las más comunes en humanos son StAR 1A (testículos) y StAR 1B (glándulas adrenales). El primer exón incluye el 5’UTR, una región que no se traduce en la proteína, y la MLS (Mitochondrial Localization Signal). Esta es la secuencia señal que permite que esta proteína, una vez madura, sea reconocida por los receptores y transportada a su destino, la mitocondria. En el resto de exones encontramos la parte funcional, donde se encuentra la información para el correcto transporte del colesterol.
El colesterol es clave para la síntesis de las hormonas esteroideas, por lo tanto STARD1 estará muy presente en las células esteroidogénicas. Algunos ejemplos de la función de esta proteína en este tipo de células son: la corteza suprarrenal, donde participa en la síntesis de glucocorticoides y mineralocorticoides, las células de Leydig del testículo y las células de la teca y del cuerpo lúteo en el ovario, donde regula la producción de andrógenos y progesterona o los trofoblastos placentarios, implicados en la síntesis de esteroides durante el embarazo.
Este proceso inicia en la mitocondria, por lo que es esencial que el colesterol esté en su interior. Aquí es donde interviene STARD1, permitiendo el paso del colesterol a través de los complejos TOM (Translocase of the Outer Membrane) y TIM (Translocase of the Inner Membrane). Esto se produce gracias a la interacción con proteínas de contacto entre membranas (OMM y IMM). El complejo proteico que forman para transducir el colesterol incluye VDAC1 (Voltage-Dependent Anion Channel 1), TSPO (Translocator Protein), ACBD3 y CYP11A1. En aquellas células donde no se sintetizan hormonas esteroidogénicas no es necesario la acción de STARD1, puesto que el colesterol no tiene un papel tan importante, así que del transporte de este al interior de la mitocondria se encargan otras proteínas de la misma familia, como STARD4 O STARD5.
Producción, síntesis y vías metabólicas
La proteína STARD1 sigue el proceso usual de síntesis en las células eucariotas. En el núcleo, el ADN es transcrito por una polimerasa II a pre-ARNm, al cual se le añade cap 5’ de metilguanosina para protegerlo y que el ribosoma lo pueda reconocer. También se le añade una cola de poli-A en el extremo 3’ y se realiza el splicing. Una vez acabado este proceso y el ARN mensajero está maduro, se exporta al citoplasma, donde los ribosomas se encargan de traducirlo a la proteína precursora de STARD1, de unos 37 kDa.
Esta proteína, en su extremo N-terminal, contiene una secuencia señal mitocondrial (MTS, mitochondrial targeting sequence), que permite que esta se dirija a la mitocondria. En este es reconocida por el TOM (Translocase of the Outer Membrane) y el TIM23 (Translocase of the Inner Membrane), uniéndose así a la membrana externa mitocondrial con el extremo C-terminal en la superficie citosólica. En este punto se acaba la maduración de la proteína, pasando de 37 kDa a 30 kDa. Esto se produce gracias a la peptidasa de procesamiento mitocondrial (MPP), que corta la secuencia señal N-terminal para adoptar su conformación correcta y asegurar que su interacción con la maquinaria esteroidogénica mitocondrial sea segura. Esto permite el pliegue correcto de la proteína, permitiendo que el dominio START se una al colesterol para introducirlo al mitocondrio.
STARD1 también padece algunas modificaciones postraduccionales que aseguran que solo la forma madura interaccione con el colesterol, por ejemplo la fosforilación de la serina 195, estabilizando la proteína y su localización en el mitocondrio. Una vez esta proteína ha cumplido su función (aproximadamente a los 20-30 minutos) se produce una proteólisis controlada, asegurando que no se produzca una acumulación que afecte a la homeostasis lipídica mitocondrial.
La proteína STARD1 es esencial para las rutas metabólicas de la esteroidogénesis al actuar en el primer paso de la conversión del colesterol en pregnenolona, que es el precursor de las hormonas esteroides. Por su función conecta el metabolismo de lípidos celulares con las vías biosintéticas de glucocorticoides, mineralocorticoides y esteroides sexuales. Esta proteína facilita el transporte de colesterol de la membrana mitocondrial externa a la interna, donde se encuentra la enzima CYP11A1. La entrada del colesterol es un paso limitante en la vía esteroidogénica, ya que determina el sustrato y su disponibilidad para la síntesis esteroidogénica, por tanto, la capacidad real de producir hormonas esteroideas. Así pues, actúa como mediador metabólico entre las reservas celulares de colesterol, ya sea derivadas de lipoproteínas, lipid droplets o síntesis de novo, y la maquinaria mitocondrial responsable de su transformación en pregnenolona y otros metabolitos esteroideos. La función metabólica de STARD1 también forma parte de un complejo proteico mitocondrial llamado metabolón esteroidogénico, en el que colabora con proteínas que actúan como canales y transportadores para facilitar que el colesterol llegue eficientemente a la enzima CYP11A1.
Función y mecanismo de acción
miniaturadeimagen|La proteína STARD1 sufre un cambio en su conformación estructural que le permite introducir las moléculas de colesterol en la mitocondria. La ilustración muestra de forma aproximada y no estructuralmente idéntica como sus estructuras secundarias se mueven. Este procedimiento es considerado verídico en algunas de las teorías relacionadas con el mecanismo de acción de STARD1. No se acepta en todas a causa del desconocimiento de su funcionamiento. La proteína STARD1 es el principal mediador del transporte del colesterol desde la membrana mitocondrial externa hasta la interna. Una vez interiorizado, la enzima CYP11A1 cataliza la conversión del colesterol en pregnenolona escindiendo su cadena lateral. El producto es el precursor común de las hormonas esteroides. Por su carácter lipofílico, el colesterol no podría atravesar este espacio intermembranal sin la intervención de esta proteína especializada.
Aún sigue siendo objeto de investigación el cómo exactamente realiza STARD1 esta transferencia. Se sugiere que pueda actuar como lanzadera o canal del colesterol, o también promoviendo la formación de MCS (Membrane Contact Sites) o zonas de contacto entre ambas membranas mitocondriales.
Se conoce que su activación depende de la fosforilación en el residuo Ser195 por la cinasa A (PKA). Esta fosforilación actúa como un interruptor conformacional hacia el estado molten globule de la STARD1, donde tiene más flexibilidad.Así, interactúa dinámicamente con la membrana mitocondrial externa.miniaturadeimagen|1. Proteína en el citosol. 2. Proteína se une al complejo TSPO/TOM/VDAC para queda fijada y poder realizar la entrega de colesterol. (La secuencia señal específica para la mitocondria se une al TOM y queda como punto de anclaje) 3.1. Entrada mediante canales transmembrana. 3.2.Entrada mediante contacto entre membranas.