Las omega hidroxilasas del citocromo P450, también denominadas citocromo P450 ω-hidroxilasas, CYP450 omega hidroxilasas, CYP450 ω-hidroxilasas, CYP omega hidroxilasa, CYP ω-hidroxilasas, omega hidroxilasas de ácidos grasos, citocromo P450 monooxigenasas y monooxigenasas de ácidos grasos, son un conjunto de enzimas que contienen citocromo P450 y que catalizan la hidroxilación del carbono primario del extremo opuesto de un ácido graso. Las omega hidroxilasas del CYP se denominan a menudo como monooxigenasas; sin embargo, las monooxigenasas son enzimas del CYP450 que añaden un grupo hidroxilo a una amplia gama de sustratos xenobióticos (p. ej., fármacos, toxinas industriales) y endobióticos naturales (p. ej., colesterol), la mayoría de los cuales no son ácidos grasos. Por lo tanto, las omega hidroxilasas del CYP450 se consideran mejor un subconjunto de las monooxigenasas con la capacidad de hidroxilar ácidos grasos. Si bien antes se consideraba que su función principal era el catabolismo de los ácidos grasos de la dieta, ahora se consideran cruciales en la producción o degradación de mediadores derivados de ácidos grasos, que son producidos por las células y actúan dentro de sus células de origen como agentes de señalización autócrinos o en las células cercanas como agentes de señalización para regular diversas funciones, como el control de la presión arterial y la inflamación.
Acción Las omega oxigenasas metabolizan los ácidos grasos (RH) añadiendo un hidroxilo (OH) a sus carbonos terminales (es decir, los más alejados del residuo carboxilo de los ácidos grasos); en la reacción, los dos átomos de oxígeno molecular (O2[ se reducen a un grupo hidroxilo y una molécula de agua (molécula H2O) por la oxidación concomitante de NAD(P)H (véase monooxigenasa).
Funciones Las enzimas CYP450 pertenecen a una superfamilia que en humanos está compuesta por al menos 57 CYP; dentro de esta superfamilia, los miembros de seis subfamilias CYP4A (que son CYP4A, CYP4B, CYP4F, CYP4V, CYP4X y CYP4z) poseen actividad ω-hidroxilasa, a saber, CYP4A, CYP4B y CYP4F CYP2U1 también posee actividad ω-hidroxilasa. Estas CYP ω-hidroxilasas se pueden clasificar en varios grupos según sus sustratos y su función consecuente.
Las enfermedades relacionadas con la inflamación implican un desequilibrio entre mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios. Los eicosanoides mediados por la CYP ω-hidroxilasa pueden funcionar como mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios según el contexto. Por ejemplo, se ha demostrado que el 20-HETE promueve la inflamación vascular mediante la activación de las células endoteliales y la inducción de citocinas inflamatorias. La sobreexpresión de las CYP ω-hidroxilasas puede ser un mecanismo patogénico en muchas enfermedades asociadas con la inflamación. El control de estas enzimas podría tener potencial terapéutico para el tratamiento de estas afecciones.
1) El único miembro de la subfamilia CYP4B, CYP4B1, muestra una preferencia por los ácidos grasos de cadena corta ω-oxidantes, es decir, ácidos grasos que tienen entre 7 y 9 carbonos de longitud; CYP4B1 se expresa mucho más débilmente en humanos que en otros mamíferos que fueron evaluados. Después de su ω-hidroxilación, estos productos se convierten en sus derivados de acilcarnitina y se transfieren a las mitocondrias para su oxidación completa mediante oxidación beta (véase también oxidación omega). 2) Un miembro de la subfamilia CYP4A, CYP4A11, hidroxilan preferentemente ácidos grasos de cadena media entre 10 y 16 carbonos de longitud; CYP4A11, CYP4F2, CYP4F3A, CYP4F3B, CYP4F11, CYP4V2, y CYP4Z1 también metabolizan estos ácidos grasos. Después de su ω-hidroxilación, estos productos se convierten en sus derivados de carnitina para ser transferidos a la mitocondria para su completa beta oxidación. 3) Los miembros de la familia CYP4F, es decir, CYPA11, CYP4F2, CYP4F3A, CYP4F3B y CYP4F11, así como CYP2U1, ω-hidroxilan ácidos grasos de cadena larga, es decir, ácidos grasos que tienen entre 18 y 20 carbonos de longitud (). Estos ácidos grasos hidroxílicos son metabolizados en serie por la alcohol deshidrogenasa, la aldehído deshidrogenasa y la dicarboxilil CoA sintetasa para formar sus respectivos ácidos dicarboxílicos unidos a la coenzima A (CoA) y transferidos a los peroxisomas, donde pueden sufrir un acortamiento de cadena o, como derivados de la acilcarnitina o ácidos libres, transferirse a las mitocondrias para su betaoxidación completa. Los productos del metabolismo de los peroxisomas que acortan la cadena también pueden convertirse en fosfolípidos, triglicéridos y ésteres de colesterol. 4) Miembros de la familia CYP4F , por ejemplo CYP4F2 y CYP4F3B, ω-hydroxilan ácidos grasos de cadena muy larga, por ejemplo ácidos grasos de 22 () a 26 carbonos (). Estos ácidos grasos hidroxílicos son metabolizados en serie por la alcohol deshidrogenasa, la aldehído deshidrogenasa y la dicarboxilil CoA sintetasa para formar sus respectivos ácidos dicarboxílicos unidos a CoA y transferidos a los peroxisomas, donde pueden experimentar un acortamiento de cadena o, como derivados de acilcarnitina o ácidos libres, transferirse a las mitocondrias para su betaoxidación completa. Los productos del metabolismo de los peroxisomas que acortan la cadena también pueden convertirse en fosfolípidos, triglicéridos y ésteres de colesterol. 5) El CYP4F22 ω-hidroxila ácidos grasos de cadena muy larga, es decir, ácidos grasos con 28 carbonos o más (. La ω-hidroxilación de estos ácidos grasos especiales es crucial para crear y mantener la función de barrera hidrológica de la piel; las mutaciones autosómicas recesivas inactivantes del CYP4F22 se asocian con el subtipo ictiosis lamelar de la eritrodermia ictiosiforme congénita en humanos. 6) CYP4F2, CYP4F3A, CYP4F3B, y CYP4F11 ω-hidroxila al leucotrieno B4 y muy probablemente al ácido 5-hidroxieicosatetraenoico y ácido 5-oxo-eicosatetraenoico. Esta hidroxilación reduce en gran medida la capacidad de estos metabolitos del ácido araquidónico para estimular las células que median la inflamación y las reacciones alérgicas y, por lo tanto, puede limitar y contribuir a la resolución de estas reacciones de inmunidad innata. Uno o más de estos CYP también omega-hidroxilan el ácido 12-hidroxieicosatetraenoico, lipoxinas, hepoxilinas y acilceramidas, lo que podría contribuir a limitar sus efectos biológicos. (Sin embargo, se ha demostrado que el metabolito 20-hidroxi del ácido 12-hidroxieicosatetraenoico puede contraer las arterias coronarias). 7) CYP4A11, CYP4F2, CYP4F3B, CYP4F11, CYP4F12, CYP4V2, CYP2U1, y posiblemente CYP4Z1 metaboliza al ácido araquidónico al 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE).Estudios en tejidos animales y humanos sugieren que la producción de 20-HETE dependiente de CYP contribuye a la regulación de la presión arterial, el crecimiento de ciertos tipos de cáncer y el síndrome metabólico, mientras que estudios genéticos sobre el polimorfismo de un solo nucleótido en humanos respaldan los roles de: a) la producción de 20-HETE dependiente de CYP4F11 en la prevención de la hipertensión; b) la producción de 20-HETE dependiente de CYP4F2 en la prevención de la hipertensión, el accidente cerebrovascular isquémico y el infarto de miocardio; y c) CYP2U1 en la paraplejía espástica hereditaria, posiblemente por un mecanismo dependiente de 20-HETE en un pequeño porcentaje de pacientes con esta enfermedad. Algunos o posiblemente incluso todos estos CYP también pueden omega hidroxilar el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA). El 20-hidroxi EPA y el 20-hidroxi-DHA estimulan el receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas, pero aún queda por investigar su gama de actividades biológicas.
Importancia clínica Las ω-hidroxilasas del citocromo P450 (CYP) son enzimas que intervienen en el metabolismo de los ácidos grasos y sus derivados. Estas enzimas añaden un grupo hidroxilo al átomo ω o (ω-1)-C de sustratos como el ácido araquidónico, el ácido docosahexaenoico, el ácido eicosapentaenoico, los leucotrienos y las prostaglandinas. Se ha descubierto que los metabolitos producidos por las ω-hidroxilasas del CYP, en particular el 20-HETE, tienen efectos pleiotrópicos en la inflamación y en muchas enfermedades asociadas a ella. Estas enzimas forman parte de la familia más amplia de enzimas CYP que median las reacciones de oxidación en el cuerpo humano. Se expresan principalmente en diversos tejidos y órganos, como el hígado, el riñón, el pulmón, las células endoteliales, las plaquetas y los inmunocitos. Los niveles de expresión de las ω-hidroxilasas del CYP pueden verse influenciados por el género y los estímulos inflamatorios.
Direcciones futuras Las enfermedades relacionadas con la inflamación implican un desequilibrio entre mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios. Los eicosanoides mediados por la CYP ω-hidroxilasa pueden funcionar como mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios según el contexto. Por ejemplo, se ha demostrado que el 20-HETE promueve la inflamación vascular mediante la activación de las células endoteliales y la inducción de citocinas inflamatorias. La sobreexpresión de las CYP ω-hidroxilasas puede ser un mecanismo patogénico en muchas enfermedades asociadas con la inflamación. El control de estas enzimas podría tener potencial terapéutico para el tratamiento de estas afecciones.
Referencias
Categoría:Proteínas integrales de membrana Categoría:Citocromo P450 Categoría:EC 1.14 Categoría:Enzimas