Gerald I. Shulman, MD, PhD, MACP, MACE, FRCP, es un médico-científico estadounidense especializado en endocrinología y metabolismo. Es profesor George R. Cowgill de Medicina (Endocrinología) y profesor de Fisiología Celular y Molecular en la Escuela de Medicina Yale. Shulman también se desempeña como codirector del Centro de Investigación en Diabetes de Yale.
Educación Shulman obtuvo una licenciatura en biofísica en la Universidad de Míchigan en 1974, graduándose con altos honores y distinción. Recibió tanto su M.D. como su Ph.D. en fisiología en la Universidad Estatal Wayne en 1979. De 1979 a 1981, completó su internado y residencia en medicina interna en el Centro Médico de la Universidad de Duke. Luego completó su beca clínica y de investigación en endocrinología y metabolismo en el Massachusetts General Hospital/Harvard Medical School de 1981 a 1984.
Carrera académica Shulman comenzó su carrera académica en la Harvard Medical School, donde fue instructor y luego profesor asistente de medicina de 1984 a 1987. En 1987 se incorporó a la facultad de la Universidad de Yale como profesor asistente de medicina. Fue ascendido a profesor asociado en 1989 y en 1996 se convirtió en profesor titular tanto de medicina interna como de fisiología celular y molecular. De 1987 a 1993 también fue profesor en el Departamento de Biofísica y Bioquímica Molecular de Yale.
En 2009 fue nombrado el primer profesor George R. Cowgill de Química Fisiológica en la Universidad de Yale, cargo que mantiene hasta la actualidad.
Shulman fue subdirector tanto del Centro de Investigación en Endocrinología y Diabetes de Yale como del Programa de Formación de Científicos Médicos de Yale de 1992 a 2012. En 2012 se convirtió en codirector del Centro de Investigación en Diabetes de Yale.
Ha formado parte de los consejos editoriales de revistas como The Journal of Clinical Investigation, Cell Metabolism, Science Translational Medicine, y Proceedings of the National Academy of Sciences. También fue investigador del Howard Hughes Medical Institute durante 21 años y actualmente es investigador emérito.
Investigación
En la Yale School of Medicine, Shulman ha investigado la fisiopatología de la resistencia a la insulina, la enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica (MASLD), la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH), la diabetes mellitus tipo 2 (T2D) y afecciones cardiometabólicas relacionadas.
Su laboratorio desarrolló y aplicó nuevas técnicas de RMN con , y para medir el metabolismo intracelular de la glucosa, los lípidos y las mitocondrias in vivo. Estos métodos permitieron una evaluación no invasiva y en tiempo real de los flujos metabólicos de forma específica para cada tejido. Los primeros estudios de su grupo identificaron defectos en la síntesis de glucógeno muscular estimulada por la insulina, que se atribuyeron a una actividad reducida del transporte de glucosa en individuos con T2D. Investigaciones posteriores extendieron estos hallazgos a individuos con prediabetes y obesidad, y demostraron que el ejercicio físico podía superar este defecto y revertir la resistencia a la insulina en los músculos.
Utilizando RMN de , Shulman informó que el contenido de lípidos intramiocelulares predice fuertemente la resistencia a la insulina en los músculos tanto en adultos como en niños, y que el contenido de lípidos hepáticos es un fuerte predictor de la resistencia hepática a la insulina tanto en humanos como en modelos de roedores de MASLD.
Su equipo demostró que la resistencia a la insulina inducida por lípidos en el músculo esquelético se deriva de un transporte de glucosa deficiente debido a una alteración en la señalización de la insulina, lo que desafía la hipótesis del ciclo de Randle.
Shulman propuso que la resistencia a la insulina inducida por lípidos es el resultado de la acumulación de sn-1,2-diacilglicerol (DAG) en la membrana plasmática, lo que activa las isoformas de PKC—PKCθ en el músculo esquelético y PKCε en el hígado y el tejido adiposo blanco—, lo que a su vez altera la señalización de la insulina.
El laboratorio de Shulman exploró intervenciones como la pérdida de peso, las tiazolidinedionas, la adiponectina, la leptina y los protonóforos mitocondriales dirigidos al hígado para revertir la resistencia a la insulina al reducir el DAG en la membrana plasmática e inhibir la vía de la nPKC.
También fue pionero en el uso de métodos de RMN con y para medir la síntesis de ATP y la oxidación mitocondrial in vivo. Su equipo identificó una disminución de la oxidación mitocondrial de grasas relacionada con la edad y vinculada a la resistencia a la insulina en individuos ancianos, así como en los descendientes con resistencia a la insulina de personas con T2D. Demostraron que la activación crónica de la AMPK impulsa la biogénesis mitocondrial a través de una mayor expresión de PGC-1α.
Shulman usó RMN de para cuantificar las tasas de glicogenólisis y gluconeogénesis hepática, demostrando que esta última representa más de la mitad de la producción hepática de glucosa en ayunas, lo que revierte la hipótesis de Cahill de que la glicogenólisis hepática representa >90 % de la producción de glucosa en humanos después de un ayuno nocturno. Su grupo luego aplicó la misma técnica para evaluar las tasas de gluconeogénesis en pacientes con T2D mal controlada y demostró que prácticamente todo el aumento en la producción de glucosa se puede atribuir a tasas más altas de gluconeogénesis y que la metformina reduce la producción hepática de glucosa en estos individuos al disminuir la tasa de gluconeogénesis hepática. También demostró que la metformina suprime la gluconeogénesis hepática al inhibir el Complejo IV y alterar el estado redox citosólico.
Su laboratorio desarrolló el método Positional Isotopomer NMR Tracer Analysis (PINTA) para medir los flujos mitocondriales hepáticos. Con él, demostraron los mecanismos por los que la restricción calórica revierte la diabetes, cómo la leptina mantiene la gluconeogénesis durante el ayuno, cómo el ciclo de la glucosa-alanina regula la oxidación hepática de grasas, y cómo el glucagón estimula la gluconeogénesis a través del receptor IP3R1 y CaMKII.
Su investigación también ha explorado cómo la adiponectina, la leptina y los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF-1, FGF-19 y FGF-21) regulan el metabolismo de la glucosa en el hígado. A diferencia de la opinión predominante de que la insulina suprime de forma aguda la gluconeogénesis hepática a través de la represión transcripcional mediada por FoxO1, el equipo de Shulman demostró que la supresión ocurre principalmente a través de la inhibición de la lipólisis en los adipocitos blancos, lo que reduce el flujo de glicerol y ácidos grasos al hígado. Esto conduce a una menor activación de la piruvato carboxilasa por acetil-CoA y a una menor producción de glucosa derivada del glicerol. Además, demostraron que el aumento del acetil-CoA hepático y el flujo de glicerol—resultantes de la inflamación del tejido adiposo blanco—son impulsores clave de la gluconeogénesis elevada en modelos de roedores con diabetes mellitus tipo 2 (T2D).
Basado en la hipótesis de sn-1,2 DAG–nPKC, el laboratorio de Shulman desarrolló protonóforos mitocondriales dirigidos al hígado que reducen la esteatosis hepática, la resistencia a la insulina, la inflamación y la fibrosis en modelos de roedores y primates no humanos con MASLD y MASH. Estos compuestos han avanzado a la fase de evaluación clínica.
Honores seleccionados Miembro electo, American Society for Clinical Investigation (1990) Outstanding Investigator Award for Clinical Research, AFCR (1995) Master of Arts (honorario), Universidad de Yale Outstanding Scientific Achievement Award, American Diabetes Association (1997) Diabetes Care Research Award, JDRF International (1997) Miembro electo de la Association of American Physicians (1997) Miembro electo de la International Society of Magnetic Resonance in Medicine (1998) Novartis Investigator Prize in Diabetes (1999) E.H. Ahrens Jr. Award, Association for Patient-Oriented Research (2001) Yamanouchi USA Foundation Award (2003) Distinguished Clinical Scientist Award, American Diabetes Association (2004) Miembro electo de la National Academy of Medicine (2005) Miembro electo de la National Academy of Sciences (2007) Naomi Berrie Award for Outstanding Diabetes Research, Columbia University (2007) Stanley J. Korsmeyer Award, ASCI (2008) Distinguished Leader in Insulin Resistance Award (2008) Miembro electo, Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia (2009) Outstanding Clinical Investigator Award, Endocrine Society (2012) Sir Philip Randle Award, Biochemical Society (2013) Miembro Master, American Association of Clinical Endocrinology (2015) Solomon Berson Award, American Physiological Society (2016) Miembro inaugural, American Physiological Society (2016) Distinguished Alumni Award, Universidad Estatal Wayne (2016) Medalla Banting por logros científicos de toda una vida, American Diabetes Association (2018) Miembro electo de la Academia Estadounidense de las Artes y las Ciencias (2018) Arthur Riggs Award, City of Hope (2019) Stanley Mirsky Award, Icahn School of Medicine at Mount Sinai (2019)https://medicine.yale.edu/news-article/kudos-july-2019/ Samuel Eichold II Memorial Award, American College of Physicians (2020) Premio Internacional Manpei Suzuki en Investigación sobre Diabetes (2021) Master electo, American College of Physicians (2021) Fellow of the Royal College of Physicians (2021) Premio Centenario EASD-Lilly por descubrimientos clave en diabetes, Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (2023) Bodil Schmidt-Nielsen Distinguished Mentor and Scientist Award, American Physiological Society (2024) EASD-Fundación Novo Nordisk Diabetes Prize for Excellence (2025)
Referencias
Categoría:Médicos de Estados Unidos Categoría:Científicos de Estados Unidos Categoría:Profesores de la Universidad Yale Categoría:Endocrinólogos Categoría:Diabetólogos Categoría:Miembros de la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos Categoría:Miembros de la Academia Nacional de Medicina de Estados Unidos Categoría:Miembros de la Academia Estadounidense de las Artes y las Ciencias