El síndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD), también síndrome de Hornstein-Birt-Hogg-Dubé, síndrome de Hornstein-Knickenberg y fibrofoliculomas con tricodiscomas y acrocordones es un trastorno genético autosómico dominante, de aparición en la edad adulta, causado por una mutación en el gen de la foliculina (FLCN). Puede causar predisposición al cáncer de riñón, quistes renales y pulmonares, y tumores no cancerosos de los folículos pilosos, denominados fibrofoliculomas. Los síntomas observados en cada familia son únicos y pueden incluir cualquier combinación de los tres síntomas. Los fibrofoliculomas son la manifestación más común, se encuentran en la cara y en la parte superior del tronco en más del 80% de las personas con BDH mayores de 40 años. Los quistes pulmonares son igualmente frecuentes (84%) y el 24% de las personas con BDH acaban sufriendo un colapso pulmonar (neumotórax espontáneo). Los tumores renales, tanto cancerosos como benignos, aparecen en el 14-34% de las personas con BHD; los cánceres renales asociados suelen ser tumores híbridos poco frecuentes.

Cualquiera de estas afecciones que se dé en una familia puede indicar un diagnóstico de síndrome de Birt-Hogg-Dubé, aunque sólo se confirma mediante una prueba genética para detectar una mutación en el gen FLCN, que codifica la proteína foliculina. Aunque su función no se conoce del todo, parece ser un gen supresor de tumores que restringe el crecimiento y la división celular. Se han encontrado versiones del FLCN en otros animales, como moscas de la fruta, pastores alemanes, ratas y ratones. La enfermedad se descubrió en 1977, pero la conexión con el FLCN no se dilucidó hasta 2002, después de que el cáncer de riñón, el colapso pulmonar y los quistes pulmonares se relacionaran definitivamente con la BHD.

El síndrome de Birt-Hogg-Dubé puede manifestarse de forma similar a otras enfermedades, que deben descartarse al hacer el diagnóstico. Entre ellas están la esclerosis tuberosa, que provoca lesiones cutáneas similares a fibrofoliculomas, y la enfermedad de Von Hippel-Lindau, que causa cánceres renales hereditarios. Una vez diagnosticada, el BHD se trata de forma preventiva, controlando los riñones y los pulmones mediante pruebas de imagen. Los fibrofoliculomas pueden extirparse quirúrgicamente y el neumotórax y el cáncer de riñón se tratan de acuerdo con el tratamiento habitual. También deben tenerse en cuenta los exámenes dermatológicos, las ecografías de cuello y las colonoscopias.

Señales y síntomas

Piel El síndrome de Birt-Hogg-Dubé afecta a la piel y aumenta el riesgo de tumores en los riñones y los pulmones. La enfermedad se caracteriza por la

aparición de múltiples tumores no cancerosos en forma de cúpula de los folículos pilosos (fibrofoliculomas), sobre todo en la cara, el cuello y, más raramente, en la parte superior del tórax. Los fibrofoliculomas suelen tener un color blanco opaco o un tono amarillento y una textura cerosa y lisa. Los tumores siempre se encuentran en la nariz y alrededor de ella, y en la oreja externa y detrás de ella. Suelen aparecer por primera vez entre los 20 y los 30 años, y se encuentran en más del 80% de las personas con el síndrome por encima de los 40. Los tumores se hacen más grandes y más numerosos con el tiempo. Los tumores difieren entre individuos; pueden aparecer fusionados en placas, tener un aspecto similar a un comedón con un tapón de queratina o incluir quistes epidermoides. Un gran número de tumores en la cara puede asociarse a hiperseborrea (producción anormalmente elevada de sebo). La presencia de fibrofoliculomas en la cara de una persona puede causar una importante angustia psicológica.

Otros tumores pueden ser tricodiscomas (tumores del disco piloso, que pueden ser idénticos a los fibrofoliculomas), angiofibromas y fibromas perifoliculares. Sin embargo, los angiofibromas son más frecuentes en la esclerosis tuberosa. Junto con los tumores, se observan otras afecciones cutáneas en las personas con síndrome de Birt-Hogg-Dubé. Alrededor del 40% de las personas o familias con la enfermedad presentan pápulas en la boca, que pueden localizarse en las mejillas (mucosa bucal), la lengua, las encías o los labios. Pueden ser blancas o del color de la mucosa, son discretas, pequeñas y blandas, y están formadas por tejido fibroso recubierto de epitelio engrosado. En algunas familias también se encuentran colagenomas cutáneos. Muchas personas con BHD tienen lesiones cutáneas que parecen acrocordones (papilomas cutáneos), pero que en realidad pueden ser fibrofoliculomas. Estas lesiones suelen encontrarse en la axila, en los párpados y en los pliegues de la piel. No todas las personas desarrollan tumores faciales; algunas familias con la mutación que causa la BHD sólo desarrollan tumores renales o neumotórax espontáneo.

Riñones miniaturadeimagen|Tinción H&E de tejido de un carcinoma cromófobo de células renales, el segundo cáncer más común asociado al BHD. Las personas mayores de 20 años con DHB tienen un mayor riesgo de desarrollar tumores renales de crecimiento lento (carcinoma renal cromófobo y oncocitoma renal), quistes renales y, posiblemente, tumores en otros órganos y tejidos. Estos tumores suelen aparecer en ambos riñones y en múltiples localizaciones en cada riñón. El número medio de tumores renales encontrados en una persona con DHB es de 5,3, aunque se han encontrado hasta 28 tumores. El oncocitoma híbrido/carcinoma cromófobo, presente en el 50% de los casos, es el cáncer más frecuente, seguido del carcinoma renal cromófobo, el carcinoma renal de células claras, el oncocitoma renal y el carcinoma papilar de células renales. Las personas mayores de 40 años y los hombres son más propensos a desarrollar tumores renales, que se diagnostican a una edad media de 48. El cáncer de riñón asociado a la BHD se ha diagnosticado en personas de tan solo 20 años.

En general, las personas con este síndrome tienen un riesgo aproximadamente siete veces mayor de padecer cáncer de riñón que la población no afectada. Las estimaciones de la incidencia entre las personas con la enfermedad oscilan entre el 14 y el 34%. En raras ocasiones, se asocia con el carcinoma renal de células claras y el carcinoma papilar de células renales. Si se desarrolla en alguien con BDH, el carcinoma de células renales se produce más tarde en la vida y tiene un mal pronóstico. Aunque los tipos de tumores típicamente asociados con BDH se consideran menos agresivos, se han observado casos de cáncer de riñón avanzado o metastásico en personas con el síndrome. Tanto los tumores benignos como los cancerosos pueden reducir la función renal con el tiempo a medida que aumentan de tamaño.

Pulmones Junto con los fibrofoliculomas y los tumores renales, los individuos afectados desarrollan con frecuencia quistes (ampollas o bullas) en la base subpleural del pulmón o en el espacio intraparenquimatoso que pueden romperse y causar una acumulación anormal de aire en la cavidad torácica (neumotórax), que podría provocar el colapso de un pulmón. Los quistes no causan otros síntomas y la función pulmonar suele ser normal. Más del 83% de las personas con DHB tienen quistes, pero el síndrome no causa afecciones como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica progresiva o la insuficiencia respiratoria generalizada, aunque sí enfisema. El neumotórax espontáneo, a veces recurrente, se produce con mucha más frecuencia y a una edad más temprana con el DHB que en la población no afectada. Alrededor del 24% de las personas con la enfermedad tienen al menos un neumotórax espontáneo, 30 veces más que las personas no afectadas. Aunque el neumotórax causado por la EHB suele producirse en la mediana edad, con una edad media de 38 años, el 17% de las personas afectadas sufren un neumotórax espontáneo antes de cumplir los 40. Se han observado neumotórax en personas de tan sólo 7 y 16 años. Algunas familias tienen una forma de EHB que sólo afecta a los pulmones.

Otros órganos Los nódulos tiroideos se han asociado con el fenotipo Birt-Hogg-Dubé, presente en el 65% de los individuos y en el 90% de las familias con el síndrome. Sin embargo, no se ha corroborado una conexión entre el síndrome BHD y el cáncer de tiroides. Se ha informado de otras afecciones asociadas, pero puede que no estén causadas por la mutación en FLCN o que no estén relacionadas en absoluto. Estas incluyen bocio multinodular, carcinoma medular de tiroides, oncocitoma parotídeo, poliposis colónica, nevus del tejido conectivo, lipomas, angiolipomas, adenomas paratiroideos, coriorretinopatía moteada, neurotekeoma, meningiomas, angiofibromas de la cara, tricoblastomas, mucinosis cutánea focal, leiomioma cutáneo, cáncer de mama, cáncer de amígdalas, cáncer colorrectal, sarcoma de pierna, cáncer de pulmón, melanoma, dermatofibrosarcoma protuberans, carcinoma basocelular, leiomiosarcoma cutáneo y carcinoma de células escamosas.

Fisiopatología

Genética miniaturadeimagen|Este diagrama muestra cómo se transmiten los trastornos autosómicos dominantes como el BHD. El progenitor no afectado produce todos los gametos normales (espermatozoides y óvulos) y el progenitor afectado produce la mitad de gametos mutantes y la otra mitad de gametos normales. Dado que sólo se necesita una copia de la mutación para tener una enfermedad autosómica dominante, cada descendiente tiene un 50% de probabilidades de tener la mutación. En 2002 se notificó por primera vez una asociación con el gen de la foliculina (FLCN). Este gen de 14 exones está situado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p11.2) y tiene una región rica en citosina en el exón 11 particularmente susceptible de mutación. La mutación más común en esta región es la inserción o deleción de un residuo de citosina, que se encuentra en el 53% de las familias afectadas por el síndrome BHD. No se han encontrado diferencias significativas en los síntomas experimentados por las familias con una inserción en esa localización en comparación con las que tienen una deleción, pero las mutaciones en FLCN asociadas al síndrome de BHD son heterogéneas, y a menudo son mutaciones sin sentido o mutaciones por desplazamiento del marco de lectura (frameshift) que causan un truncamiento temprano del producto proteico en el extremo carboxi. Muy raramente se observan mutaciones con cambio de sentido (missense). Las mutaciones en el gen FLCN que causan el síndrome de Birt-Hogg-Dubé son mutaciones de la línea germinal, lo que significa que se producen en todas las células del cuerpo y pueden transmitirse a las generaciones futuras. Estas mutaciones suelen transmitirse de una generación a otra de forma autosómica dominante, pero pueden producirse como una mutación nueva en un individuo sin antecedentes familiares previos (una mutación de novo). Los hijos de un progenitor afectado tienen cada uno un 50% de probabilidades de padecer la enfermedad. La BHD tiene una penetrancia muy alta. No se ha descubierto una correlación entre los distintos genotipos y fenotipos de FLCN.

Función