miniaturadeimagen| Cariograma esquemático que muestra el genoma humano, con 23 pares de cromosomas, y el genoma mitocondrial humano a escala en la parte inferior izquierda (anotado como "MT"). Su genoma es relativamente pequeño en comparación con el resto, y su número de copias por célula humana varía desde 0 (eritrocitos) hasta 1.500.000 (ovocitos).
La genética mitocondrial humana es el estudio del ADN contenido en las mitocondrias humanas. El genoma mitocondrial humano es la totalidad de la información hereditaria contenida en las mitocondrias humanas. Las mitocondrias son pequeñas estructuras dentro de las células que generan energía para que la célula la use y, por lo tanto, se las conoce como las "centrales eléctricas" de la célula.
En los humanos, como en la mayoría de los organismos multicelulares, el ADN mitocondrial —ADNmt— se hereda únicamente de la madre, y se transmite independientemente del ADN nuclear —ADNn—. Sin embargo, existen hipótesis que afirman que la transmisión del mtDNA paterno materno en humanos puede ocurrir bajo ciertas circunstancias.
Por lo tanto, la herencia mitocondrial no es mendeliana, ya que esta supone que la mitad del material genético del cigoto deriva de cada progenitor.
El ochenta por ciento del ADN mitocondrial codifica ARN mitocondrial y, por lo tanto, la mayoría de las mutaciones conducen a problemas funcionales.
Debido a que proporcionan 30 moléculas de ATP por molécula de glucosa en contraste con las 2 moléculas de ATP producidas por la glucólisis, las mitocondrias son esenciales para todos los organismos superiores para mantener la vida. Las enfermedades mitocondriales son trastornos genéticos transportados en el ADN mitocondrial, o ADN nuclear que codifica componentes mitocondriales. Ligeros problemas con cualquiera de las numerosas enzimas utilizadas por la mitocondria pueden ser devastadores para la célula y, a su vez, para el organismo.
Cantidad En los seres humanos, el ADN mitocondrial (ADNmt) forma moléculas circulares cerradas que contienen 16 569 pares de bases de ADN, y cada una de estas moléculas normalmente contiene un conjunto completo de genes mitocondriales. Cada mitocondria humana contiene, en promedio, aproximadamente 5 de estas moléculas de mtDNA, con una cantidad que oscila entre 1 y 15. Cada célula humana contiene aproximadamente 100 mitocondrias, lo que da un número total de moléculas de mtDNA por célula humana de aproximadamente 500. La cantidad de mitocondrias por célula también varía según el tipo de célula, siendo algunos ejemplos:
Eritrocitos : 0 mitocondrias por célula. Linfocitos : 3 mitocondrias por célula. Óvulo : los óvulos maduros en metafase II pueden contener 100 000 mitocondrias y entre 50 000 y 1 500 000 copias del genoma mitocondrial (que corresponde a hasta el 90 % del ADN del óvulo).
Patrones de herencia alt=Unaffected mother and affected father leads to all unaffected children, affected mother and unaffected father leads to all affected children|derecha|miniaturadeimagen|Patrones de herencia mitocondrial miniaturadeimagen|La razón de la herencia materna en el ADN mitocondrial es que cuando el espermatozoide entra en el óvulo, desecha su parte media, que contiene sus mitocondrias, de modo que solo su cabeza con el núcleo penetra en el óvulo. Debido a que las enfermedades mitocondriales (enfermedades debidas al mal funcionamiento de las mitocondrias) se pueden heredar tanto por vía materna como cromosómica, la forma en que se transmiten de generación en generación puede variar mucho según la enfermedad. Las mutaciones genéticas mitocondriales que ocurren en el ADN nuclear pueden ocurrir en cualquiera de los cromosomas (dependiendo de la especie). Las mutaciones heredadas a través de los cromosomas pueden ser autosómicas dominantes o recesivas y también pueden ser dominantes o recesivas ligadas al sexo. La herencia cromosómica sigue las leyes mendelianas normales, a pesar de que el fenotipo de la enfermedad puede estar enmascarado.
Debido a las formas complejas en que el ADN mitocondrial y nuclear se "comunican" e interactúan, incluso la herencia aparentemente simple es difícil de diagnosticar. Una mutación en el ADN cromosómico puede cambiar una proteína que regula (aumenta o disminuye) la producción de otra determinada proteína en la mitocondria o el citoplasma; esto puede conducir a síntomas leves, si los hubiere, perceptibles. Por otro lado, algunas mutaciones devastadoras del mtDNA son fáciles de diagnosticar debido a su daño generalizado en los tejidos musculares, neurales y/o hepáticos (entre otros tejidos de alta energía y dependientes del metabolismo) y porque están presentes en la madre y todos los demás. la descendencia
El número de moléculas de mtDNA afectadas heredadas por una descendencia específica puede variar mucho porque:
la mitocondria dentro del ovocito fertilizado es con lo que tendrá que comenzar la nueva vida (en términos de ADNmt), el número de mitocondrias afectadas varía de una célula a otra (en este caso, el ovocito fertilizado) dependiendo tanto del número que heredó de su célula madre como de los factores ambientales que pueden favorecer el ADN mitocondrial mutante o de tipo salvaje, el número de moléculas de mtDNA en las mitocondrias varía entre dos y diez.
Es posible, incluso en nacimientos de gemelos, que un bebé reciba más de la mitad de moléculas de ADNmt mutantes mientras que el otro gemelo puede recibir solo una pequeña fracción de moléculas de ADNmt mutantes con respecto al tipo salvaje (dependiendo de cómo los gemelos se dividen entre sí y cómo muchas mitocondrias mutantes están a cada lado de la división). En algunos casos, algunas mitocondrias o una mitocondria del espermatozoide ingresa al ovocito, pero las mitocondrias paternas se descomponen activamente.
Genes Los genes del genoma mitocondrial humano son los siguientes.
Cadena de transporte de electrones y humanina Originalmente se creía incorrectamente que el genoma mitocondrial contenía solo 13 genes codificadores de proteínas, todos ellos codificantes de proteínas de la cadena de transporte de electrones. Sin embargo, en 2001, se descubrió una decimocuarta proteína biológicamente activa llamada humanina, y se descubrió que estaba codificada por el gen mitocondrial MT-RNR2, que también codifica parte del ribosoma mitocondrial (hecho de ARN): Nº del complejoCategoríaGenPosiciones en el mitogenomaHiloINADH deshidrogenasaMT-ND13.307–4.262LMT-ND24.470–5.511LMT-ND310.059–10.404LMT-ND4L10.470–10.766LMT-ND410.760–12.137 (superposición con MT-ND4L)LMT-ND512.337–14.148LMT-ND614.149–14.673HIIICoenzima Q - citocromo c reductasa / Citocromo bMT-CYB14.747–15.887LIVCitocromo c oxidasaMT-CO15.904–7.445LMT-CO27.586–8.269LMT-CO39.207–9.990LVATP sintasaMT-ATP68.527–9.207 (superposición con MT-ATP8)LMT-ATP88.366–8.572L—HumaninaMT-RNR2—— A diferencia del resto de proteínas, la humanina no permanece en la mitocondria e interactúa con el resto de la célula y los receptores celulares. La humanina puede proteger las células del cerebro al inhibir la apoptosis.
ARNr Los siguientes genes codifican ARNr: SubunidadARNrGenPosiciones en el mitogenomaHiloPequeño (SSU)12MT-RNR1648–1.601LGrande (LSU)16MT-RNR21.671–3.229L
ARNt Los siguientes genes codifican los ARNt : Aminoácido3-Letras1-LetraADM MTPosicionesHiloAlaninaAlaAMT-TA5,587–5,655HArgininaArgRMT-TR10,405–10,469LAsparaginaAsnNMT-TN5,657–5,729HÁcido aspárticoAspDMT-TD7,518–7,585LCisteínaCysCMT-TC5,761–5,826HÁcido glutámicoGluEMT-TE14,674–14,742HGlutaminaGlnQMT-TQ4,329–4,400HGlicinaGlyGMT-TG9,991–10,058LHistidinaHisHMT-TH12,138–12,206LIsoleucinaIleIMT-TI4,263–4,331LLeucinaLeu (UUR)LMT-TL13,230–3,304LLeucinaLeu (CUN)LMT-TL212,266–12,336LLisinaLysKMT-TK8,295–8,364LMetioninaMetMMT-TM4,402–4,469LFenilalaninaPheFMT-TF577–647LProlinaProPMT-TP15,956–16,023HSerinaSer (UCN)SMT-TS17,446–7,514HSerinaSer (AGY)SMT-TS212,207–12,265LTreoninaThrTMT-TT15,888–15,953LTriptófanoTrpWMT-TW5,512–5,579LTirosinaTyrYMT-TY5,826–5,891HValinaValVMT-TV1,602–1,670L
Localización de los genes El ADN mitocondrial tradicionalmente tenía las dos hebras de ADN designadas como la hebra pesada y la ligera, debido a sus densidades flotantes durante la separación en gradientes de cloruro de cesio, que se encontró que estaba relacionado con el contenido relativo de nucleótidos G+T de la hebra Sin embargo, la confusión del etiquetado de estas hebras está muy extendida y parece originarse con una identificación de la hebra de codificación mayoritaria como la pesada en un artículo influyente de 1999. En los seres humanos, la cadena ligera del ADNmt lleva 28 genes y la cadena pesada del ADNmt lleva solo 9 genes. Ocho de los 9 genes de la hebra pesada codifican moléculas de ARNt mitocondrial. El ADNmt humano consta de 16.569 pares de nucleótidos. Toda la molécula está regulada por una sola región reguladora que contiene los orígenes de replicación de las cadenas pesada y ligera. Se ha mapeado toda la molécula de ADN mitocondrial humano.
Variantes del código genético El código genético es, en su mayor parte, universal, con pocas excepciones: la genética mitocondrial incluye algunos de estos. Para la mayoría de los organismos, los "codones de terminación" son "UAA", "UAG" y "UGA". En las mitocondrias de vertebrados, "AGA" y "AGG" también son codones de parada, pero no "UGA", que codifica para triptófano. "AUA" codifica para isoleucina en la mayoría de los organismos pero para metionina en ARNm mitocondrial de vertebrados.
Existen muchas otras variaciones entre los códigos usados por otros mtRNA/tRNA mitocondriales, que resultaron no ser dañinos para sus organismos, y que pueden usarse como una herramienta (junto con otras mutaciones entre el mtDNA/RNA de diferentes especies) para determinar proximidad relativa de ascendencia común de especies relacionadas. (Cuanto más relacionadas estén las dos especies, más mutaciones de ADNmt/ARN serán iguales en su genoma mitocondrial).
Usando estas técnicas, se estima que las primeras mitocondrias surgieron hace alrededor de 1.500 millones de años. Una hipótesis generalmente aceptada es que las mitocondrias se originaron como un procariota aeróbico en una relación simbiótica dentro de un eucariota anaeróbico.
Replicación, reparación, transcripción y traducción La replicación mitocondrial está controlada por genes nucleares y es específicamente adecuada para producir tantas mitocondrias como esa célula en particular necesite en ese momento.
La transcripción mitocondrial en humanos se inicia a partir de tres promotores, H1, H2 y L (promotores de cadena pesada 1, cadena pesada 2 y cadena ligera). El promotor H2 transcribe casi toda la cadena pesada y el promotor L transcribe toda la cadena ligera. El promotor H1 provoca la transcripción de las dos moléculas de ARNr mitocondrial.
Cuando la transcripción tiene lugar en la hebra pesada, se crea una transcripción policistrónica. La hebra ligera produce pequeños transcritos, que pueden usarse como cebadores, o un transcrito largo. La producción de cebadores se produce mediante el procesamiento de transcripciones de cadenas ligeras con la RNasa mitocondrial MRP (Procesamiento de ARN mitocondrial). El requisito de transcripción para producir cebadores vincula el proceso de transcripción con la replicación del mtDNA. Los transcritos completos se cortan en moléculas funcionales de ARNt, ARNr y ARNm.
El proceso de iniciación de la transcripción en las mitocondrias involucra tres tipos de proteínas: la ARN polimerasa mitocondrial (POLRMT), el factor de transcripción mitocondrial A (TFAM) y los factores de transcripción mitocondrial B1 y B2 (TFB1M, TFB2M). POLRMT, TFAM y TFB1M o TFB2M se ensamblan en los promotores mitocondriales y comienzan la transcripción. Se desconocen los eventos moleculares reales que intervienen en la iniciación, pero estos factores constituyen la maquinaria de transcripción basal y se ha demostrado que funcionan in vitro.