A trombopondina 1, abreviada como THBS1, é uma proteína que, em humanos, é codificada pelo gene THBS1.

A trombopondina 1 é uma subunidade de uma proteína ligada por dissulfeto. Essa proteína é uma glicoproteína adesiva que facilita interações célula-célula e célula-matriz. Ela pode se ligar a fibrinogênio, fibronectina, laminina, colágenos dos tipos V e VII e integrinas alfa-V/beta-1. Demonstrou-se que essa proteína desempenha papéis na agregação plaquetária, angiogênese e tumorigenese.

Função

A proteína trombopondina-1 é um membro da família das . Trata-se de uma glicoproteína matricial multidomínio que atua como um inibidor natural da e da tumorigenese em tecidos saudáveis. Tanto a modulação positiva quanto negativa da adesão, motilidade e crescimento de células endoteliais foram atribuídas à TSP1. Isso não é surpreendente, considerando que a TSP1 interage com pelo menos 12 receptores de adesão celular, incluindo , , integrinas β1, e proteínas associadas a integrinas (IAP ou CD47). Ela também interage com várias proteases envolvidas na angiogênese, como plasminogênio, uroquinase, metaloproteinase de matriz, trombina, catepsina e elastase.

A trombopondina-1 se liga aos receptores de , e , influenciando a migração neuronal no .

As diversas funções dos TSRs foram atribuídas a vários motivos de reconhecimento. A caracterização desses motivos levou ao uso de proteínas recombinantes contendo esses motivos, consideradas úteis na terapia contra o câncer. O TSP-1 3TSR (uma versão recombinante do domínio antiangiogênico da THBS1 contendo todos os três repetições do tipo 1 da trombospontina-1) pode ativar o fator de crescimento transformador beta 1 (TGFβ1) e inibir a migração de células endoteliais, a angiogênese e o crescimento tumoral.

Estrutura

A atividade da trombopondina foi mapeada em vários domínios, particularmente o domínio de ligação à heparina no terminal amino, o domínio de procolágeno, as repetições do tipo I semelhantes a properdina e o domínio globular no terminal carboxi. A proteína também contém repetições do tipo II com homologia ao fator de crescimento epidérmico e repetições do tipo III que contêm uma sequência .

N-terminal

O domínio de ligação à heparina no N-terminal da TSP1, quando isolado como um fragmento de 25 kDa, demonstrou ser um potente indutor de migração celular em altas concentrações. No entanto, quando o domínio de ligação à heparina da TSP1 é clivado, os domínios antiangiogênicos remanescentes apresentam atividade antiangiogênica reduzida em baixas concentrações, onde ocorre maior migração de células endoteliais (CE). Isso pode ser explicado, em parte, pela capacidade do domínio de ligação à heparina de mediar a adesão da TSP1 às células, permitindo que os outros domínios exerçam seus efeitos. Os papéis distintos que a região de ligação à heparina da TSP1 desempenha em altas versus baixas concentrações podem ser parcialmente responsáveis por regular a natureza dual da TSP1, conferindo-lhe a reputação de ser tanto um regulador positivo quanto negativo da angiogênese.

Domínio de procolágeno

Tanto o domínio de procolágeno quanto as repetições do tipo I da TSP1 demonstraram inibir a neovascularização e a migração de CE. No entanto, é improvável que os mecanismos de ação desses fragmentos sejam os mesmos. As repetições do tipo I da TSP1 são capazes de inibir a migração de CE em um ensaio de câmara de Boyden após uma exposição de 3 a 4 horas, enquanto um período de exposição de 36 a 48 horas é necessário para a inibição da migração de CE com o domínio de procolágeno. Enquanto o ensaio de membrana corioalantoica (CAM) mostra que as repetições do tipo I da TSP1 são antiangiogênicas, ele também indica que a sequência de procolágeno não possui atividade antiangiogênica. Isso pode ser parcialmente devido às diferenças maiores no terminal amino da TSP1 entre espécies, em comparação com o terminal carboxi, mas também pode sugerir diferentes mecanismos de ação.

A TSP1 contém três repetições do tipo I, sendo que apenas a segunda e a terceira foram identificadas como inibidoras da angiogênese. O motivo de repetição do tipo I é mais eficaz que a proteína inteira na inibição da angiogênese e contém não uma, mas duas regiões de atividade. O terminal amino contém um motivo rico em triptofano que bloqueia a angiogênese impulsionada pelo fator de crescimento de fibroblastos (FGF-2 ou bFGF). Essa região também impede a ligação do FGF-2 a CE, sugerindo que seu mecanismo de ação pode ser a captura do FGF-2. A segunda região de atividade, a região de ligação ao CD36 da TSP1, está localizada na metade carboxi-terminal das repetições do tipo I. Sugere-se que a ativação do receptor CD36 aumenta a sensibilidade das CE a sinais apoptóticos. As repetições do tipo I também se ligam a heparina, fibronectina, TGF-β e outros, potencialmente antagonizando os efeitos dessas moléculas nas CE. No entanto, o CD36 é geralmente considerado o receptor sinalizador inibitório dominante para a TSP1, e a expressão de CD36 nas CE é restrita às CE microvasculares.

As repetições do tipo I solúveis demonstraram reduzir o número de CE ao inibir a proliferação e promover a apoptose. A adesão de células endoteliais à fibronectina reverte parcialmente esse fenômeno. No entanto, esse domínio também tem sua própria natureza dual. Fragmentos de proteína ligados das repetições do tipo I demonstraram atuar como fatores de adesão para tanto CE quanto células de melanoma.

C-terminal

O domínio carboxi-terminal da TSP1 é considerado mediador da adesão celular e foi identificado como se ligando a outro receptor importante para a TSP1, o IAP (ou CD47). Esse receptor é considerado necessário para respostas celulares vasculares estimuladas por mediadas pela TSP1 e sinalização de cGMP. Vários domínios e receptores da TSP1 demonstraram ter atividades pró-adesivas e quimiotáticas para células cancerígenas, sugerindo que essa molécula pode ter um efeito direto na biologia das células cancerígenas, independentemente de suas propriedades antiangiogênicas. Tratamento de câncer

Um estudo conduzido em camundongos sugeriu que, ao bloquear a ligação da TSP1 ao seu receptor de superfície celular (CD47), o tecido normal confere alta resistência à radioterapia do câncer e auxilia na morte do tumor.*

No entanto, a maioria dos estudos de câncer utilizando modelos de camundongos demonstra que a TSP1 inibe a progressão tumoral ao inibir a angiogênese. Além disso, a estimulação da TSP1 por meio da superexpressão de prosaposina ou tratamento com um pequeno peptídeo derivado de prosaposina inibe potentemente e até induz a regressão de tumores existentes em camundongos.

Interações

A trombopondina 1 demonstrou interagir com: , , e Plasmina.

Ver também

Termômetro de RNA

Referências

Ligações externas

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