A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença crônica e neurodegenerativa mais prevalente perdendo apenas para a doença de Alzheimer, afetando 1% das pessoas com mais de 60 anos de idade no mundo. O número de casos de DP duplicou globalmente nos últimos 30 anos, passando de 2,5 milhões em 1990 para 6,1 milhões em 2016. Em 2022, havia cerca de 10 milhões de casos de DP em todo o mundo. Estima-se que nos Estados Unidos, a prevalência da doença de Parkinson até 2030 será de ~1,24 milhões. Espera-se que estes números aumentem à medida que a expectativa de vida e a idade da população em geral aumentam. A DP é considerada uma doença multissistêmica e multifatorial, indicando que muitos fatores, como o ambiente, o intestino, o estilo de vida e a genética, desempenham um papel significativo no início e na progressão da DP. miniaturadaimagem| Características neuropatológicas da doença de Parkinson A perda de neurônios dopaminérgicos na área da substância negra pars compacta do cérebro (embaixo) contribui para os sintomas motores. As principais características neuropatológicas da doença de Parkinson incluem a perda de neurônios dopaminérgicos na região da substância negra pars compacta do cérebro (mostrada na figura) e a presença de alfa-sinucleína associada. Em algumas condições fisiológicas, a alfa-sinucleína, uma proteína codificada pelo gene SNCA, é encontrada nas sinapses dos neurônios, onde regula a sinalização sináptica e a plasticidade, modulando a liberação de neurotransmissores . É encontrado em maior abundancia no cérebro e, em menor extensão, em outras regiões, como o intestino e o coração. Na doença de Parkinson, a alfa-sinucleína sofre uma mudança conformacional, resultando em uma proteína insolúvel mal dobrada que se agrega em folhas beta e forma inclusões de proteínas chamadas corpos de Lewy . A alfa-sinucleína associada perde sua capacidade de se ligar à membrana, interrompendo os processos celulares e a formação sináptica. Sugere-se que se propague de forma semelhante ao príon, espalhando-se dentro e entre outras células, provocando eventualmente à neurodegeneração, que é representada na ilustração com a perda de neurônios dopaminérgicos. Essas alterações patológicas também são identificadas em regiões periféricas (fora do sistema nervoso central - SNC) no início da doença. No entanto, os mecanismos envolvidos nessas alterações ainda não são plenamente entendidos.
Sintomatologia miniaturadaimagem|375x375px| Visão geral dos sintomas motores e não motores da doença de Parkinson A fisiopatologia da doença de Parkinson é caracterizada por sintomas motores e não motores bem definidos na literatura científica atual. Os sintomas motores cardinais são: rigidez, marcha anormal, tremor em repouso, rigidez, bradicinesia e distonia . Os sintomas não motores são: disfunção autonômica, disfunção olfativa, comprometimento cognitivo, complicações urogenitais, hiposmia, depressão, dor vaga assimétrica no ombro, disfunção gastrointestinal (GI) e distúrbio comportamental do sono REM (encenar sonhos durante o REM). A doença de Parkinson, em seusestágios iniciais os sintomas não motores surgem antes do início dos sintomas motores, contribuindo para um atraso no diagnóstico da DP e até mesmo para diagnósticos incorretos em até 15% dos casos impactando no tratamento. Quando os sintomas motores surgem e o tratamento é iniciado, já há mais de 50% de perda de células neuronais dopaminérgicas na substância negra. Portanto, os sintomas não motores são biomarcadores relevantes dos estágios iniciais da doença fornecendo uma via potencial para o diagnóstico e intervenção precoce.
Disfunção gastrointestinal Os sintomas gastrointestinais podem ocorrer até 20 anos antes do início dos sintomas motores clínicos serem diagnósticados. James Parkinson, há mais de 200 anos mencionou pela primeira vez o provável envolvimento do intestino na doença, quando descreveu a doença de Parkinson como “um estado desordenado do estômago e dos intestinos (que) pode induzir uma ação mórbida em uma parte da medula espinhal”. Na época, esta interação entre o intestino e o cérebro não foi totalmente compreendida e não foi amplamente explorada. Esse tema só começou a chamar à atenção dos pesquisadores mais recentemente, nas últimas duas décadas. Há evidências crescentes que relatam ainda mais o papel da disfunção gastrointestinal (GI) no início da neurodegeneração, bem como na patogênese da DP.
A disfagia é uma deficiência na deglutição que ocorre no trato gastrointestinal superior e resulta na mastigação inadequada, índice de massa corporal abaixo de 20, perda de peso e desnutrição. A salivação também é comum como resultado das dificuldades com a deglutição e não com a secreção de saliva, já que há uma redução na saliva na doença de Parkinson. A disfagia orofaríngea resulta em engasgo ou aspiração. A deglutição envolve três fases - oral, faríngea, esofágica, sendo que as duas primeiras são afetadas na disfagia orofaríngea. Este sintoma motor afeta 35% dos pacientes e piora com o progresso da DP, mas espera-se que melhore com a administração da medicação. A gastroparesia resulta na paralisia do estômago que contribui para que 50% dos pacientes se sintam inchados e cheios, enquanto 15% apresentam vômitos e náuseas. A cintilografia com refeição sólida e o teste respiratório são usados para medir o tempo de esvaziamento gástrico (GET), que é prolongado em pacientes com a doença de Parkinson. Outros métodos incluem imagens baseadas em ressonância magnética e sistema de cápsula eletromagnética. Supercrescimento bacteriano no intestino delgado (SIBO): resulta em diarreia, desconforto abdominal, distensão abdominal e pode levar a problemas de absorção de medicamentos para DP. Já o trato gastrointestinal inferior é afetado pela constipação, que é caracterizada por esforço durante a defecação ou quando o paciente tem menos de 3 evacuações por semana, o que acontece em cerca de 40-50% dos pacientes. +Tratamentos para sintomas gastrointestinais Sintoma Localização GI Tratamento Referências babando boca superior mudanças comportamentais que aumentam a deglutição, como mascar chiclete medicação anticolinérgica tratamentos locais: soluções de atropina, adesivos de hioscina, injeções de toxina botulínica na parótida e submandibular disfagia orofaríngea superior terapeuta da fala e da linguagem gastroparesia superior domperidona é um antagonista do receptor de dopamina marcapasso gástrico camicinal: agonista do receptor de motilina. Como a levodopa permanece no estômago por mais tempo devido à redução do esvaziamento gástrico, ela é convertida em dopamina, impedindo que ela chegue ao cérebro por não conseguir atravessar a barreira hematoencefálica. O Camicinal melhora o esvaziamento gástrico e, portanto, melhor absorção da levodopa no cérebro. DA-9701: derivado de plantas que atua em receptores do trato gastrointestinal SIBO superior - intestino delgado antibióticos constipação mais baixo modificações no estilo de vida - exercícios, aumento da ingestão de líquidos e fibras psyllium - um laxante Lubiprostona - um ativador do canal de cloreto suplemento probiótico injeções de toxina botulínica no músculo puborretal Foi demonstrado que o transplante de microbiota fecal (TMF) de um hospedeiro saudável trata a constipação em pacientes com DP. Ensaios clínicos em andamento estão examinando mais detalhadamente seus efeitos em outros sintomas da DP. alt=Enteric_Nervous_System|miniaturadaimagem|418x418px| Teoria de Braak para a doença de Parkinson
Hipótese de Braak A patologia agregada da alfa-sinucleína no SNE GI de pacientes com a doença de Parkinson só foi descoberta na década de 1980. A patologia tem um padrão de gradiente rostral-caudal, no trato gastrointestinall, sem apresentar patologia no esôfago superior para as regiões mais afetadas no esôfago inferior (contribuindo para os sintomas de deglutição) e no estômago, seguido por patologia esparsa no cólon. Os estudos de autópsia que foram realizados em pacientes com a doença de Parkinson apresentaram patologia no DMNV, bulbo olfatório e nervo vago . Partindo dessas descobertas, os pesquisadores Braak et al. sugeriram uma disseminação retrógrada da alfa-sinucleína (conhecida como teoria de Braak ), onde a disfunção do intestino (resultado de microbiota alterada ou outros fatores contribuintes discutidos abaixo) desencadeia a agregação da alfa-sinucleína no intestino antes de se espalhar para o cérebro. Ideia que foi sustentada pela redução do risco de desenvolver a doença de Parkinson com a vagotomia troncular, um procedimento que consiste no corte das fibras do nervo vago que ligam-se ao estômago. Complementarmente, vários estudos em animais mostraram o movimento bidirecional da alfa-sinucleína entre o SNC e o SNE. A alfa-sinucleína pode ser detectada nos terminais nervosos motores viscerais e no nervo vago pré-ganglionar após a superexpressão da alfa-sinucleína no mesencéfalo de ratos. Por outro lado, as injeções de fibrilas pré-formadas (alfa-sinucleína patológica) no cólon de ratos induziram alterações patológicas na alfa-sinucleína endógena no tronco cerebral.
Microbiota alterada na DP A microbiota, localizada em todo o trato gastrointestinal, contém milhares de espécies microbianas diferentes que evoluíram para formar uma relação mutualística e simbiótica com o hospedeiro. A microbiota exibe várias funções - estruturais, metabólicas e imunológicas. Estruturalmente, mantém a barreira intestinal e regula o crescimento das células epiteliais. Metabolicamente, está envolvido na síntese ou degradação de muitos compostos, como aminoácidos, vitaminas, lipídios, ácidos biliares e alimentos indigestos. Ele também regula a resposta imune, protegendo o hospedeiro de patógenos. A disbiose intestinal ocorre quando há uma alteração na composição da microbiota intestinal que leva a uma disfunção e a um estado insalubre.
Um crescimento excessivo de bactérias no intestino delgado pode metabolizar a levodopa em dopamina, impedindo que ela chegue ao cérebro. +Microbiota associada à DP Nome Papel no DP Fonte Bactéria aquática aumentar/diminuir complicações motoras Peptococo complicações motoras Esfingomonas complicações motoras Proteobactérias aumentar Duração do DP Firmicutes diminuir Duração do DP Lachnospiraceae diminuir Duração do DP Lactobacillus gasseri aumentar Duração do DP Pasteurellaceae, Alcaligenaceae e Fusobacteria mais abundante no início precoce Comamonas e Anaerotruncus mais abundante no início tardio FirmicutesPrevotella diminuição associada à progressão mais rápida da doença Ruminococcáceas aumenta com a duração da DP, em pacientes com a doença por >10 anos
Fatores contribuintes da disfunção do microbioma-GBA na DP alt=Gut-brain_axis_overview|miniaturadaimagem| Fatores contribuintes propostos para a disfunção do microbioma-GBA na DP (hipótese de Braak) Existem muitos fatores-chave envolvidos na modulação e disfunção do microbioma-GBA na DP.
Genética Estudos de associação genômica ampla (GWAS) apresentaram a associação de diversas mutações autossômicas dominantes (SNCA, LRRK2, GBA) e recessivas (DJ-1, PINK1, PARK7, Parkin) ao desenvolvimento da doença de Parkinson. No entanto, há penetrância variável até mesmo no fator de risco genético mais comum da doença, LRRK, em que menos de 30% do total de pacientes desenvolvem DP. Isso sugere ainda o envolvimento de outros fatores, como o ambiente, na maior vulnerabilidade ao desenvolvimento da doença e na apresentação clínica dos sintomas das formas genéticas da DP.