O campo da epilepsia autoimune evoluiu substancialmente nas últimas décadas com a descoberta de vários autoanticorpos neurais e com uma melhor compreensão dos mecanismos destas síndromes imunomediadas. Foi demonstrado que uma proporção considerável de doentes com epilepsia de etiologia desconhecida tem uma causa autoimune. A maioria dos doentes com epilepsia autoimune apresenta geralmente convulsões refractárias de início recente, juntamente com declínio cognitivo progressivo subagudo e disfunção comportamental ou psiquiátrica. Os anticorpos neurais específicos habitualmente associados à epilepsia autoimune incluem a proteína 1 (LGI1) activada por glioma rica em leucina, o recetor N-metil-d-aspartato (NMDA-R) e a IgG da descarboxilase do ácido glutâmico 65 (GAD65). O diagnóstico destes casos depende da identificação da síndrome clínica e de estudos auxiliares, incluindo a avaliação de auto-anticorpos. A epilepsia afecta aproximadamente 0,5% a 1,0% da população mundial. A etiologia de uma proporção significativa de casos permanece desconhecida. Ultimamente, o papel da autoimunidade na epilepsia tem sido destacado por vários estudos. Na última classificação da epilepsia de 2017, a Liga Internacional contra a Epilepsia (ILAE) reconheceu a epilepsia autoimune como uma entidade distinta.

A ligação entre a epilepsia e a neuroinflamação em síndromes como a encefalite de Rasmussen tem sido especulada há décadas. Além disso, na década de 1960, foram descritos os primeiros casos de encefalite límbica paraneoplásica associada à epilepsia. Nas últimas décadas, foram descobertos vários autoanticorpos neurais que visam antigénios intracelulares ou de superfície celular associados à epilepsia e/ou encefalopatia. É provável que nos próximos anos sejam descobertos muitos mais biomarcadores com associações clínicas e/ou oncológicas específicas. É provável que estas descobertas de biomarcadores sejam aceleradas com a otimização da sequenciação por imunoprecipitação de fagos (PhIP-Seq), da espetrometria de massa por imunoprecipitação e das técnicas de microarray de proteínas.

A identificação da epilepsia imunomediada é fundamental, uma vez que o início precoce da imunoterapia tem sido associado a um resultado clínico favorável. O diagnóstico da epilepsia autoimune, na maioria dos casos, baseia-se nas suas características clínicas, nos resultados da ressonância magnética (RM) e na análise do líquido cefalorraquidiano (LCR). Por vezes, o ensaio de imunoterapia é utilizado com o duplo objetivo de diagnóstico e tratamento, especialmente em casos seronegativos.

Epidemiologia A verdadeira incidência da epilepsia autoimune permanece desconhecida. Não existem estudos de base populacional que forneçam a incidência e a prevalência da epilepsia autoimune ajustadas à idade e ao sexo.

Um estudo recente de base populacional do condado de Olmsted, MN, estimou a incidência e a prevalência da encefalite autoimune em 0,8/100.000 pessoas-ano e 13,7/100.000 pessoas, respetivamente. Curiosamente, registou-se um aumento significativo da incidência de encefalite autoimune na última década, com o aumento do reconhecimento de anticorpos específicos neurais a contribuir para o diagnóstico de encefalite autoimune definitiva. No entanto, apenas um subconjunto de casos neste estudo tinha epilepsia como parte da sua síndrome autoimune. Além disso, a seleção de casos baseou-se nos critérios de diagnóstico de encefalite autoimune propostos, tendo sido excluídos os doentes com epilepsia sem défice cognitivo.

Um estudo prospetivo de base hospitalar referiu que 20% dos doentes adultos com epilepsia de etiologia desconhecida eram seropositivos para anticorpos específicos neurais associados a epilepsia ou encefalopatia autoimune. No entanto, houve uma clara diferença nas especificidades dos anticorpos específicos neurais detectados em doentes com epilepsia de início recente e crónica. A proteína 1 activada por glioma rica em leucina (LGI1) e a imunoglobulina G (IgG) do recetor N-metil-d-aspartato (NMDA-R) foram detectadas nas epilepsias de início recente, enquanto as epilepsias crónicas apresentavam uma maior proporção de IgG da descarboxilase do ácido glutâmico 65 (GAD65). Outro estudo retrospetivo baseado no Reino Unido também estimou que a frequência de anticorpos neurais específicos é de 15% entre os doentes sem uma etiologia genética, estrutural ou metabólica para a epilepsia. Estima-se que as epilepsias de etiologia desconhecida constituam um terço de todas as epilepsias em adultos. Portanto, a taxa de epilepsias autoimunes baseada nesses estudos pode ser inferida como sendo de cerca de 5 a 7% de todas as epilepsias, pelo menos em adultos. A frequência dos autoanticorpos na epilepsia pediátrica é mais incerta. Estudos efectuados na Europa e na Austrália relataram a presença de auto-anticorpos em cerca de 10% dos doentes pediátricos com epilepsia de início recente.

Fisiopatologia A descoberta de anticorpos neurais específicos tem desempenhado um papel significativo na compreensão da etiopatogénese da epilepsia autoimune. Em alguns casos, o gatilho imunológico é um tumor oculto subjacente. As células tumorais expressam um antigénio onconeural que leva a uma resposta imunitária mal direccionada, contribuindo para a disfunção neuronal. Algumas destas respostas de anticorpos são específicas do tumor, por exemplo, anticorpo nuclear antineuronal tipo 1 (ANNA-1) IgG e carcinoma do pulmão de pequenas células, Ma-2 IgG e cancro das células germinativas testiculares (Tabela 1).

Tabela 1- Características clínicas das síndromes neurais específicas associadas a auto-anticorpos AnticorpoApresentações neurológicasAssociação de epilepsia (3+, 2+, 1+)Apresentações de epilepsiaRessonância magnética cerebralTipo específico de cancro (proporção de doentes com cancro)LGI1FBDS, convulsões de piloerecção, PDS, encefalite límbica, hiponatremia3+FBDS, piloerecção unilateral, tonturas paroxísticasHiperintensidade FLAIR temporal medial, hiperintensidade T1 dos gânglios basais (casos FBDS)Timoma (10-15%)GABA-BSE, encefalite límbica3+Convulsões crescentes, SE é frequenteHiperintensidade FLAIR temporal medialCancro do pulmão de pequenas células (50-60%)GABA-ASE, encefalite autoimune3+Convulsões crescentes e status epilepticusHiperintensidade multifocal cortical e subcorticalTimoma (10-30%)NMDA-RDiscinesia oral, catatonia, disfunção neuropsiquiátrica, disfunção autonómica, epilepsia refractária3+Convulsões crescentes, estado epilético e encefalopatia (EEG: delta-brush extremo)Alterações corticais e/ou subcorticais normais ou inespecíficasTeratoma do ovário (20-30%)GAD65SPS, hiperecplexia, encefalite do tronco cerebral (especialmente afro-americanos)2+Epilepsia multifocal, epilepsia resistente a fármacos, raramente SEHiperintensidade multifocal cortical e subcortical ou hiperintensidade do tronco cerebralCarcinoma do pulmão (células pequenas ou não pequenas), timoma (<10%)AMPA-REncefalite límbica2+SEFoi notificada Atrofia cortical, núcleos cinzentos profundos Hiperintensidade FLAIRTimoma, cancro do pulmão de pequenas células, adenocarcinoma da mama (50-70%)mGluR5Encefalopatia, alterações do humor, perturbações do movimento e convulsões2+As convulsões são comuns, SE em criançasNormal em 50%, alterações FLAIR límbicas/corticaisLinfoma de Hodgkin (50-70%)ANNA-1/HuEncefalite límbica, neuronopatia sensorial, disfunção autonómica2+Convulsões temporais e/ou extratemporais, raramente SENormal ou hiperintensidade FLAIR temporal medialCancro do pulmão de pequenas células, tumores neuroendócrinos (>70%)Ma-1/Ma-2Encefalite límbica, encefalite do tronco cerebral2+Convulsão focal inconsciente ou tónico-clónica bilateralHiperintensidade FLAIR do tronco cerebral ou hiperintensidade FLAIR temporal medialTumor de células germinativas testiculares†, cancro do pulmão de pequenas células‡ (50-70%)AnfifisinaSPS, PERM, mielite transversa2+Pode ocorrer encefalite límbica e convulsões em até 30% dos doentes.Alterações corticais e/ou subcorticais normais ou inespecíficasCancro do pulmão de pequenas células, cancro da mama (50-70%)ANNA-2/RiEstridor, laringoespasmo, distonia da mandíbula, opsoclonia mioclonia1+As convulsões são rarasHiperintensidade e/ou atrofia FLAIR do tronco cerebralCancro do pulmão de pequenas células, cancro da mama (>70%)CASPR-2Neuromiotonia, síndrome de Morvan, encefalite límbica, epilepsia refractária, perturbações do sono1+InespecíficoHiperintensidade FLAIR temporal normal ou medialTimoma (10-20%)GlicinaSPS, PERM1+Raramente associada a convulsõesAlterações corticais e/ou subcorticais normais ou inespecíficasTimoma (<5%)DPPXDiarreia, hiperecplexia, sono ambíguo, parassónias, PERM,1+Raramente associada a convulsõesAlterações corticais e/ou subcorticais normais ou inespecíficasLinfoma (<10%)GFAPαMeningo-encefalomielite, tremor, ataxia, disfunção autonómica1+Raramente associado a convulsõesRealce peri-radial/pontilhado ou hiperintensidade subcortical difusaTeratoma do ovário (20%)CRMP-5Coreoatetose, neurite ótica, retinite, encefalite límbica, ataxia, mielite transversa, polirradiculoneuropatia1+Raramente associada a convulsões (focais conscientes e focais inconscientes)Hiperintensidade FLAIR normal ou temporal medialCancro do pulmão de pequenas células, timoma (50-70%)Neurexina-3αProdrómio de febre, cefaleias e sintomas gastrointestinais seguido de desenvolvimento de encefalopatia e convulsões1+Dados limitados disponíveisNormalNenhumMOGADEM, ON, TM1+Convulsões focais com generalização secundária e estado epiléticoDesmielinização multifocal, envolvimento do corpo caloso, núcleos cinzentos profundosNenhumAK5Encefalite límbica Dados limitados disponíveis.RaroDados limitados disponíveis.1 doente com convulsões 6 meses após o início da doençaHiperintensidade FLAIR temporal medial bilateralNenhumIgLON5Parassónias, disfunção REM e NREM, disfunção do tronco cerebral, perturbação da hiperexcitabilidadeRaroRaro Raramente associado a epilepsia nocturna do lobo frontalAlterações corticais e/ou subcorticais normais ou inespecíficasNenhum +ADEM = encefalomielite disseminada aguda; AMPA-R = ácido amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico; ANNA-1 = anticorpo nuclear antineuronal tipo 1; ANNA-2 = anticorpo nuclear antineuronal tipo 2; AK5 = adenilato quinase 5; CBA = ensaio baseado em células; CASPR-2 = proteína tipo 2 associada à contactina; CRMP-5 = proteína mediadora da resposta à colapsina-5; DPPX = proteína tipo 6 da dipeptidil-peptidase; EMG = eletromiografia; FLAIR = recuperação da inversão atenuada por fluidos; GABA-A = ácido γ-aminobutírico tipo A; GABA-B = ácido γ-aminobutírico do tipo B; GAD65 = ácido glutâmico descarboxilase 65; GFAP = proteína glial fibrilar ácida; LGI1 = proteína 1 inactivada por glioma rico em leucina; MOG = glicoproteína mielina oligodendrócitos; NMDA-R = recetor N-metil-d-aspartato; ON = neurite ótica; PERM = encefalomielite progressiva com rigidez e mioclonia; PDS = tonturas paroxísticas, REM = movimentos oculares rápidos; SPS = síndrome da pessoa rígida; TM = mielite transversa; WB = Western blot

*Anticorpos coexistentes LGI1 e CASPR-2

Anticorpos †Ma-2

Anticorpos ‡Ma-1 com ou sem anticorpos Ma-2