A encefalite límbica é uma causa autoimune de encefalite. Para além dos sintomas habituais da encefalite, como alterações da consciência, febre e défices neurológicos focais, a encefalite límbica pode apresentar manifestações neuropsiquiátricas e convulsões. O diagnóstico formal envolve uma fase de investigação difícil e prolongada.
A encefalite límbica (EL) é um subtipo autoimune de encefalite. O termo EL foi utilizado pela primeira vez em 1968 por Corsellis e colegas, embora a literatura reconheça atualmente que a lesão inflamatória não se limita à região límbica, podendo progredir para outras áreas do cérebro.
Desde que a encefalite límbica (EL) foi descrita pela primeira vez, a doença tem-se revelado um dilema diagnóstico permanente. De facto, uma investigação prolongada da EL é aparentemente a norma atual, com uma série de casos de 20 doentes a referir que o tempo médio desde o início dos sintomas até ao diagnóstico formal foi de quatro semanas, com um intervalo de duas a 104 semanas.
Parte dessa dificuldade diagnóstica se deve à heterogeneidade dos sintomas da encefalite límbica e ao desafio de diferenciá-la de outras condições. Um estudo retrospetivo de 2019 de 50 doentes diagnosticados com encefalite autoimune revelou que dois em cada três doentes eram originalmente suspeitos de ter uma doença diferente, como uma doença psiquiátrica primária, uma doença neurodegenerativa ou epilepsia. Num em cada três doentes em que a encefalite era um diferencial importante, pensava-se que a maioria dos doentes tinha o subtipo infecioso em vez do subtipo autoimune. De facto, a delineação dos dois subtipos pode ser difícil, uma vez que a febre não distingue de forma fiável entre os dois.
É importante salientar que o diagnóstico precoce melhora os resultados. Dois estudos observacionais realizados em 2010 e 2016 mostraram que a identificação imediata da EL está associada a uma redução da frequência das crises epilépticas, a uma melhor recuperação cognitiva e, provavelmente, também conduz a melhores taxas de sobrevivência. Tanto quanto sabemos, não foi efectuada uma análise qualitativa formal sobre a deteção precoce de EL e as taxas de sobrevivência. No entanto, na maior série publicada de 50 doentes, foi determinado que a EL precedeu o diagnóstico de cancro em 60% dos casos, em média três meses e meio. Este facto é significativo do ponto de vista terapêutico, uma vez que um diagnóstico precoce de EL desencadearia o rastreio de malignidade e o tratamento do cancro, o que provavelmente produziria um prognóstico superior em comparação com a deteção tardia.
Fisiopatologia da Encefalite Límbica miniaturadaimagem|550x550px|Fig. 1. O sistema Limbico Pensa-se que a fisiopatologia da EL é mediada por um antigénio que estimula uma resposta imunitária do hospedeiro mediada por anticorpos que, inadvertidamente, visa os autoantigénios na área límbica. A inflamação da LE envolve o sistema límbico, demonstrado na Figura 1., que inclui o córtex cingulado, o córtex frontobasal, o hipocampo e o lobo temporal medial.
A lesão de estruturas límbicas distintas pode causar manifestações neuropsiquiátricas específicas, como psicose, perturbações do ritmo circadiano, lapsos de memória, alterações de humor, défice cognitivo e convulsões. Especificamente, a lesão do hipotálamo pode elevar ou suprimir o apetite e a libido, a lesão da amígdala pode aumentar a agressividade e a emoção, e a destruição do hipocampo pode resultar em défices de memória e de concentração.
Embora muitos casos de EL estejam ligados a uma neoplasia, também ocorrem casos sem cancro. Assim, a EL não é uma doença distinta, mas sim um termo genérico que descreve uma resposta autoimune que afecta a área límbica. A epidemiologia da encefalite límbica associada a tumores é semelhante à da doença maligna causadora. Por outro lado, o perfil típico do doente de EL não associada a tumores é uma mulher jovem.
Uma vez que a maioria dos casos de encefalite autoimune apresenta um rácio elevado de anticorpos entre o soro e o líquido cefalorraquidiano (LCR), pensa-se que os autoanticorpos são de origem periférica e que, subsequentemente, penetram na barreira hematoencefálica (BHE). Em termos de patogénese, os anticorpos EL têm como alvo: receptores e antigénios da superfície celular, como os canais de potássio dependentes da voltagem e os receptores N-metil-D-aspartato (NDMAR); proteínas LGI1 e CASPR2 (contactin-associated protein-like 2); proteínas intracelulares, como Hu, Ma2, CV2, anfifisina e Ri; e enzimas envolvidas no metabolismo dos neurotransmissores.
Os efeitos patológicos locais após a interação anticorpo-antigénio incluem o bloqueio direto dos canais e receptores da superfície celular e a internalização dos receptores da superfície celular. Os autoanticorpos também podem ativar as células assassinas naturais ou o sistema do complemento, promovendo assim a citotoxicidade mediada pelo complemento ou mediada pelas células e a subsequente morte neuronal.
A subcategorização da encefalite límbica baseia-se no auto-anticorpo específico envolvido. Os anticorpos específicos para antigénios intracelulares são referidos como anticorpos "onconeurais" devido à sua forte associação com malignidade. Anteriormente, a EL foi descrita como uma síndrome paraneoplásica que envolve anticorpos que visam antigénios intracelulares. No entanto, a literatura recente sobre EL mostra que os anticorpos que visam antigénios extracelulares têm menos probabilidade de estar associados a tumores. Alguns exemplos dos autoanticorpos observados e do seu tipo/frequência de tumor associado estão representados na Tabela 1.
Anticorpos da encefalite límbica, sua frequência e cancros associados (Tabela adaptada de Budhram et al., 2019) AnticorposFrequência tumor (%)Cancro associadoAnticorpos para antigénio extracelular (antigénios de superfície celular ou sinápticos)LGI110Não específico (timomas, mama e outros)CASPR220TimomaNMDA-R40Teratoma do ovárioGABA-Br50CPPCmGluR550Linfoma de HodgkinAMPAR60CPPC, timomaAnticorpos contra o antigénio intracelularGAD25CPPC, timomaHu90CPPCMa290Tumor do testículoAnfifisina90CPPC, cancro da mamaCRMP590CPPC, timoma
LGI1 = rico em leucina, glioma inativado, CASPR2 = proteína tipo 2 associada à contactina, NMDA-R = recetor de N-metil-D-aspartato, GABA-Br = recetor de ácido gama-amino-butírico, tipo B, mGluR5 = recetor de glutamato metabotrópico 5, AMPAR = recetor do ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico, GAD = descarboxilase do ácido glutâmico, CRMP5 = proteína-5 mediadora da resposta à colapsina, CPPC = cancro do pulmão de células pequenas
O diagnóstico da encefalite límbica Na literatura, a encefalopatia é definida como uma alteração do estado mental com duração superior a 24 horas, com irritabilidade, letargia ou alterações da personalidade ou do comportamento. Embora a encefalite seja tecnicamente um termo patológico, a literatura atual cita vários parâmetros clínicos que devem ser cumpridos para justificar o seu diagnóstico. A encefalite é definida como um estado de encefalopatia com evidência de inflamação do SNC, manifestada por pelo menos dois dos seguintes factores: febre; convulsões ou achados neurológicos focais atribuíveis ao parênquima cerebral; pleocitose do LCR; achados EEG sugestivos de encefalite ou achados radiológicos sugestivos de encefalite.
A investigação da encefalite envolve, portanto, primeiro a comprovação de um estado geral de encefalopatia, depois o diagnóstico de encefalite e, finalmente, o diagnóstico do seu subtipo.
As várias causas de encefalopatia podem ser diferenciadas com base na história, no exame físico e nas investigações. Os componentes importantes da história clínica incluem a intensidade do início dos sintomas, a progressão dos sintomas e a duração dos sintomas.
É importante diagnosticar corretamente a causa subjacente da encefalopatia, uma vez que muitas etiologias são reversíveis se forem corrigidas. A avaliação clínica inicial do doente deve incluir uma história natural exaustiva para determinar a verdadeira duração e evolução da doença. Os achados da história clínica relativos a uma etiologia específica devem ser aprofundados. O contexto em que a encefalopatia se apresentou é muito importante para orientar a avaliação clínica - devem ser averiguados possíveis antecedentes, como doenças malignas ou hepáticas activas ou um estado de imunocomprometimento. O exame físico deve determinar quaisquer défices neurológicos focais ou atividade convulsiva. Embora um eletroencefalograma (EEG) possa ser pedido para encontrar evidências de disfunção cerebral difusa, o diagnóstico de encefalopatia é feito, em última análise, com base em dados clínicos.
Os diagnósticos diferenciais da encefalopatia encontram-se resumidos na Tabela 2., categorizados com base no ritmo de início e evolução dos sintomas. Quadro 2 - Critérios de diagnóstico para encefalite autoimune definitiva(Tabela adaptada de Graus et al., 2016)Todas as seguintes Pelo menos uma das seguintes Início subagudo (progressão rápida inferior a três meses) de défices de memória de trabalho, convulsões ou sintomas psiquiátricos que sugiram o envolvimento do sistema límbicoPleocitose do LCR (contagem de glóbulos brancos superior a cinco células por mm3)Anomalias cerebrais bilaterais na ressonância magnética com recuperação de inversão atenuada de fluidos ponderada em T2 altamente restritas aos lobos temporais mediaisEEG com atividade epilética ou de ondas lentas envolvendo os lobos temporaisExclusão razoável de causas alternativas
LCR = líquido cefalorraquidiano, RMN = ressonância magnética, EEG = eletroencefalograma
Subtipos de encefalite Como se pode ver nas Tabelas 3--4, existem múltiplas causas, subtipos e mimetizadores de encefalite. É importante salientar que, se a encefalite estiver a ser considerada como um diagnóstico, é necessário excluir primeiro os subtipos com risco de vida imediato, como o HSV 1, através de uma punção lombar, que é frequentemente adiada na prática clínica. Depois de excluir a encefalite viral, o subtipo autoimune pode ser considerado. Em última análise, após um exame completo, até 62% dos doentes diagnosticados com encefalite podem não revelar uma causa subjacente (Tabela 4). Quadro 3 - Várias causas de encefalopatia por evolução temporal(Tabela adaptada de Erkkinen & Berkowitz, 2019)InfecciosaNeurológicaOutraHiperagudaVascular (HIC), Convulsões, Enxaqueca, TraumatismoMetabólico/tóxico, Encefalopatia hipertensivaagudaMeningite, Encefalite, Infeção sistémicaVascular (SDH), Inflamação (Desmielinização)Metabólica/tóxica Subagudamicóticas, parasitárias, TB, complicacoes VIHVascular (SDH), Complicações Neoplásica (tumores cerebrais), Encefalite límbicaMetabólica/tóxicaCrónicaSífilis, complicações do VIHVascular (SDH), Degenerativa, NPHMetabólica/tóxica
TB = tuberculose, VIH = vírus da imunodeficiência humana, NPH = hidrocefalia de pressão normal, HIC = hemorragia intracraniana, HDS = hematoma subdural
Quadro 4 -Subtipos e mimetizadores mais comuns de encefalite(Quadro adaptado de Ellul, 2018)CategoriaCausaEtiologias orgânicasViralHSV 1, HSV 2, vírus Varicela zoster, enterovírus, adenovírus, vírus do sarampo, parecovírus, VIHAutoimuneEncefalite límbica paraneoplásica Encefalite límbica não paraneoplásicaMimetizadores de encefaliteInfecciosaSépsis, meningite bacteriana, tuberculose, infecções oportunistas (criptococo, citomegalovírus, toxoplasma)InflamatóriasVasculites, lúpus eritematoso sistémico com envolvimento do SNC, neurosarcoidose, doença de BehçetMetabólicasEncefalopatia hepática, toxinas (drogas, álcool), estados hipoglicémicos e hiponatrémicosNeoplásicoTumores cerebrais primários (especialmente gliomas de baixo grau que imitam a inflamação do SNC), metástasesOutrosStatus epilepticus de outras etiologias, afasia e amnésia
Características dos subtipos específicos de encefalite límbica autoimune
Características gerais da encefalite