A encefalite autoimune é uma doença inflamatória caracterizada por um comprometimento subagudo da memória de curto prazo, características psiquiátricas e convulsões. Está frequentemente associada a uma variedade de outros sintomas neurológicos e o seu diagnóstico diferencial é vasto, o que leva a desafios no seu reconhecimento. Costumava ser considerada uma doença rara, geralmente paraneoplásica e com mau prognóstico. No entanto, com o recente reconhecimento dos anticorpos, sabe-se agora que, numa proporção substancial de casos, não há associação com qualquer malignidade e há um bom prognóstico se for tratada. Por conseguinte, o reconhecimento precoce e o início imediato de imunoterapias são de grande importância.
A descoberta de autoanticorpos contra células nervosas ou gliais como causa da encefalite autoimune levou a uma mudança abrangente na abordagem das doenças neurológicas e psiquiátricas nos últimos anos. Isto não só diz respeito aos algoritmos diagnósticos e terapêuticos, às afirmações sobre o prognóstico ou à associação de tumores, mas também resultou em novos conhecimentos sobre a origem fundamental das doenças cerebrais e, não menos importante, tornou possível o tratamento de muitos doentes cujos sintomas eram anteriormente avaliados como dissociativos, associados a infecções, criptogénicos ou "pouco claros". Paralelamente ao conhecimento clínico crescente, o diagnóstico foi significativamente simplificado e os testes de anticorpos sensíveis estão agora amplamente disponíveis. Como resultado, a terapêutica pode agora ser iniciada muito mais rapidamente em muitos doentes, o que, para além de uma terapêutica suficientemente eficaz, é considerado um fator importante para o prognóstico a longo prazo.
As abordagens de tratamento são agora dirigidas a várias células e receptores do sistema imunitário, e o número de opções terapêuticas está a aumentar continuamente. Em parte, os anticorpos individuais estão na origem de síndromes clínicas muito específicas, que podem incluir ataques epilépticos, perturbações da consciência, perturbações do movimento, perturbações cognitivas, perturbações vegetativas ou psicoses. Atualmente, este desenvolvimento não tem fim à vista, uma vez que continuam a ser descobertos novos auto-anticorpos cujo significado patogénico será investigado em estudos futuros. Este artigo descreve os auto-anticorpos atualmente mais importantes que podem ocorrer como causa de encefalite autoimune, descreve os princípios diagnósticos e terapêuticos comuns e identifica novas descobertas que são relevantes para a compreensão da patogénese das encefalites.
Apresentação clínica As encefalites autoimunes podem ser divididas em variantes com anticorpos contra antigénios intracelulares e variantes com anticorpos contra antigénios de superfície.
Encefalite com anticorpos contra antigénios intracelulares Muito frequentemente, a encefalite autoimune com anticorpos contra alvos intracelulares tem por base um tumor. Os antigénios neuronais são expressos ectopicamente, por exemplo, em timomas, carcinomas pulmonares de pequenas células, carcinomas do ovário ou do testículo e levam à formação dos chamados anticorpos onconeurais. Estes anticorpos não diretamente patogénicos contra alvos intracelulares estão associados a uma resposta citotóxica das células T responsável por danos neuronais. Uma vez que as encefalites com anticorpos contra antigénios intracelulares respondem mal à imunoterapia, a deteção precoce do tumor é crucial para o sucesso terapêutico e o prognóstico. A deteção de determinados tipos de anticorpos pode simplificar significativamente a procura do tumor primário (Tabela 1). AnticorpoSindrome clinico AssociadoTumor associadoAnfifisinaEncefalite límbica, encefalomielite, neuropatia sensorial, Síndrome da pessoa rígida, degeneração cerebelar> 90 %, geralmente carcinoma da mama ou cancro do pulmão de pequenas células (CPPC).ANNA-3Encefalite límbica, degeneração cerebelar, encefalomielite, neuropatia sensorial≈ 60 % CPPCCV2 (CRMP-5)Encefalite límbica, perturbações do movimento, opsoclonia, neurite ótica, encefalomielite, degenerescência cerebelar, NMOSD> 90 %, sobretudo CPPC ou timomas.GADa Síndrome da pessoa rígida, ataxia cerebelar, encefalite límbica, crises epilépticas refractárias.
Menos frequentemente paraneoplásica, depois geralmente associada à síndrome de opsoclonus-myoclonus e à encefalomielite
Frequentemente associada a outras doenças auto-imunes (por exemplo, diabetes tipo 1)Raro; é possível o aparecimento de timoma, tumor neuroendócrino ou carcinoma do pulmão/mamáriaGFAPMeningoencefalite, meningoencefalomielite (em 10-20 %, adicionalmente, NMDAR-Anticorpo detetável)≈ 10-20 %, sobretudo teratoma do ovário se NMDAR-Anticorpo detetável (caso contrário, associado a várias entidades tumorais)Hu (ANNA-1)Encefalite límbica, encefalite do tronco cerebral, degenerescência cerebelar, síndrome de Denny-Brown, disautonomia, mielite, menos frequentemente neuropatia motora, ocasionalmente coreia, LEMS, síndrome opsoclonus-myoclonus (no neuroblastoma pediátrico)> 90 %, sobretudo CPPC (especialmente no LEMS), também no neuroblastoma ou no carcinoma da próstataMa2Encefalite límbica, síndroma cerebelar, ataxia> 90 %, geralmente tumor do testículo ou do pulmãoRi (ANNA-2)Encefalite do tronco cerebral, síndrome opsoclonus-myoclonus, ataxia cerebelar> 90 %, sobretudo carcinoma da mama, tumores ginecológicos ou CPPCSox-1 (AGNA)Síndroma de miastenia de Lambert-Eaton (LEMS), ataxia cerebelosa, polineuropatia> 90 %, sobretudo CPPC (especialmente no LEMS)Yo (PCA-1)Síndrome cerebelar com ataxia, disartria, nistagmo; possíveis sintomas acompanhantes: Diplopia, disfagia, neuropatia periférica> 90 %, geralmente carcinoma da mama ou outros tumores ginecológicos, CPPCZic4Degenerescência cerebelar, ataxia> 90 %, sobretudo CPPC
Os autoanticorpos contra a glutamato descarboxilase (GAD) constituem uma certa exceção, uma vez que são dirigidos contra um antigénio localizado intracelularmente, mas na maioria dos casos não estão associados a um tumor. Os títulos elevados (> 10.000 UI/ml) na encefalite GAD estão associados a encefalite límbica, síndrome da pessoa rígida, ataxia cerebelar ou crises epilépticas refractárias. A encefalite GAD tem frequentemente um curso crónico com recuperação incompleta e resposta limitada à imunoterapia. Em contraste, os títulos mais baixos estão associados a um espetro heterogéneo de sintomas em que os diagnósticos diferenciais devem ser considerados na ausência da clínica típica.
Encefalite com anticorpos contra antigénios de superfície neuronal Nos últimos anos, foram identificados numerosos outros anticorpos dirigidos contra estruturas neuronais localizadas superficialmente. Estes antigénios de superfície, como os receptores NMDA ou AMPA, são diretamente acessíveis aos anticorpos. Os anticorpos de superfície têm, portanto, um efeito patogénico direto - em contraste com os anticorpos intracelulares. Esta forma de encefalite autoimune responde melhor à imunoterapia e está menos frequentemente associada a tumores do que as encefalites paraneoplásicas clássicas com anticorpos contra antigénios intracelulares. Alguns dos quadros clínicos mais comuns são descritos em mais pormenor abaixo (Tab. 2). Anticorpos de superfície neuronais contra:Sintomatologia/síndrome associadaAchados de RMNPossível associação com tumoresIdade de início e sexoRecetor NMDAPródromo inespecífico (≈ 70% com dor de cabeça ou febre) seguido de alterações comportamentais, psicose, perturbações afectivas, perturbações da memória, convulsões epilépticas, perturbações do movimento como discinesias orofaciais, instabilidade autonómica, perturbações da consciência;Lesões mais pequenas e inespecíficas da substância branca na RM ponderada em T2/FLAIR em 25-50% dos casos, menos frequentemente alterações nos gânglios basais, tronco cerebral e cerebelo, na PET hipermetabolismo frontotemporal e hipometabolismo occipital, Atrofia hipocampal possível no seguimento≈ 40 % em idades mais jovens (12-45 anos, principalmente teratomas do ovário), ≈ 25 % em idades mais velhas (45 anos ou mais, principalmente carcinomas). w > m (3:1)
Qualquer idade, frequentemente na infância ou no início da idade adultaLGI1Na fase inicial, convulsões faciobraquiais distónicas (FBDS) patognomónicas, seguidas de encefalite límbica com défices de memória, convulsões do lobo temporal, perturbações do sono e hiponatremia,Na encefalite límbica, tipicamente elevações do sinal T2-FLAIR mesiotemporal e, frequentemente, hipermetabolismo PET dos gânglios basais e do lobo temporal medial; no seguimento, a atrofia hipocampal é típica (frequentemente também evidência de esclerose hipocampal)Raros (< 10 %), principalmente timomam > w (2:1)
> 40 anosCASPR2Encefalite límbica, síndrome de Morvan, neuromiotoniaRM tipicamente normal na síndrome de Morvan, nalguns casos com realce do sinal T2-FLAIR frontal e mesiotemporal ou lesões periventriculares inespecíficas, desenvolvimento menos frequente de atrofia hipocampal, na PET são possíveis alterações nas áreas frontotemporais e nos gânglios basais, mesmo com RM normalRaro, possível timomam > w (9:1)
Idade adulta tardiaRecetor AMPAEncefalite límbica com perturbação acentuada da memória e confabulações, raramente sintomatologia puramente psiquiátrica.
A ≈ 30 % de deteção de outros anticorposTipicamente realce do sinal mesiotemporal na RM T2-FLAIR em 90 % dos casos, o seguimento pode mostrar evidência de esclerose hipocampal≈ 70 %, geralmente carcinoma do pulmão, carcinoma da mama ou timomam > p (2,3:1)
Final da idade adultaRecetor GABA-ACrises epilépticas refractárias frequentes e status epilepticus, défices cognitivos, desorientação, perturbações da memória, depressão, psicose, mutismoMarcado realce multifocal ou difuso do sinal T2-FLAIR cortical e subcortical, progressão rápida para atrofia e lesões bilaterais em alguns casosRaro, possibilidade de linfoma de Hodgkin. m > w (1,5:1)
Início da idade adultaRecetor GABA-BEncefalite límbica com crises epilépticas frequentes, raramente ataxia cerebelosa ou envolvimento do tronco cerebralElevações típicas do sinal T2-FLAIR mesiotemporal, Em casos isolados associados a leucoencefalopatia frontotemporal ou lesões mais extensas (incluindo tronco cerebral, cerebelo e gânglios basais), pode desenvolver-se atrofia frontotemporal e hipocampal durante o seguimento≈ 70 %, geralmente carcinoma do pulmão de pequenas células ou tumores neuroendócrinos. m = w
Idade adulta tardiamGluR5 Encefalite límbica, síndroma de Ophelia.RM anormal em ≈ 50% com elevações do sinal T2-FLAIR em áreas límbicas e extralímbicasComum, geralmente linfoma de Hodgkin. m > w (1,5:1)
Início da idade adultaDPPXEncefalite límbica, tremor, mioclonia, alucinações, desorientação, agitação, convulsões epilépticas, diarreia refractáriaRM tipicamente normal, nalguns casos com realce do sinal T2-FLAIR inespecífico na substância branca periventricular ou subcorticalSem associação tumoral conhecidam > w (2,3:1)
Idade adulta tardiaRecetor da glicinaPERM, síndrome da pessoa rígida, disautonomia, défices cognitivos, alucinações, depressão, ansiedadeImagens frequentemente normais, em alguns casos lesões hiperintensas em T2 da substância branca, lesões espinais ou realce/atrofia do sinal mesiotemporal< 10 %, sobretudo timomam = w
Idade adulta tardiaIgLON5Perturbações do sono, apneia do sono, estridor, disartria, disfagia, disautonomia, perturbações do movimento, défices cognitivosRMN tipicamente normalSem associação tumoral conhecida m = w
Idade adulta tardiaAMPA "α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico",
CASPR2 "contactin-associated protein-like 2",
DPPX "dipeptidyl-peptidase-like protein 6",
FBDS "faziobrachiale dystone Anfälle",
GABA "γ-aminobutyric acid",
LGI1 "leucine-rich glioma inactivated 1",
NMDA N-Methyl-D-Aspartat,
PERM progressive Enzephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonien,