Compreender a genética do autismo tem sido mais difícil do que se esperava na década de 90, quando havia a expectativa de que o estudo do genoma de aproximadamente 300 famílias com indivíduos autistas revelaria rapidamente quais genes estão ligados à predisposição para desenvolver o transtornohttps://www.nature.com/articles/gim9201151 (Autism spectrum disorders—A genetics review Genetics in Medicine volume 13, pages 278–294 (2011). O que já está estabelecido é que o autismo tem uma base genética significativa, não sendo claro, ainda, se os transtornos do espectro autista (TEA) estão mais ligados a mutações raras, mas com efeitos significativos, ou a interações poligênicas raras entre variantes genéticas comunsAbrahams BS, Geschwind DH (May 2008). "Advances in autism genetics: on the threshold of a new neurobiology". Nature Reviews. Genetics. 9 (5): 341–55. doi:10.1038/nrg2346. PMC 2756414. PMID 18414403.Buxbaum JD (2009). "Multiple rare variants in the etiology of autism spectrum disorders". Dialogues in Clinical Neuroscience. 11 (1): 35–43. PMC 3181906. PMID 19432386..
Problemas em um único gene e alterações cromossômicas estruturais visíveis ao microscópio correspondem, cada um, a aproximadamente 5% do total dos casos de autismo, e questões ligadas a variações no número de cópias (deleções e duplicações) estão relacionadas a 10-20% dos casos de autismo. A suscetibilidade ao desenvolvimento do autismo variaria desde causas raras, de herança mendeliana, até um risco genético mais complexo, envolvendo a interação entre múltiplos genes e o ambiente. No entanto, ainda não se conhece o quanto cada uma das diferentes formas de risco genético contribui para a arquitetura genética do TEA na população.Geschwind DH (2009). "Advances in autism". Annu Rev Med. 60: 367–80. doi:10.1146/annurev.med.60.053107.121225. PMC 3645857. PMID 19630577. Numerosos genes foram identificados como “candidatos” ao posto de causadores de autismo, mas verificou-se que pouco efeito pode ser atribuído a cada gene individualmente. A maioria dos loci gênicos estão relacionados, individualmente, a menos de 1% dos casos de autismo.Persico AM, Napolioni V (August 2013). "Autism genetics". Behavioural Brain Research. 251: 95–112. doi:10.1016/j.bbr.2013.06.012. PMID 23769996.
Duplicações da região do cromossomo 15 ligadas à Síndrome de Prader Willi/Angelman, herdadas da mãe, são a anomalia cromossômica mais comumente detectada nos portadores de autismo, presente em 1 a 3% dos casos. Ainda, verifica-se que crianças com Síndrome de Down e Síndrome de Turner são portadoras de autismo em proporção maior do que a esperada, com estudos constatando a incidência de autismo em crianças com Síndrome de Down como sendo da ordem de 7%. Há, ainda, um número excessivo de garotas com Síndrome de Turner que se encaixam nos critérios diagnósticos para autismo. Apesar de haver registros de autismo ligados a outras alterações ligadas aos cromossomos sexuais (47,XXX - Trissomia do X, 47,XXY - Síndrome de Klinefelter, e 47,XYY - Síndrome de Jacobs), não parece haver uma associação significativa entre essas condições.
Vários estudos já foram realizados na tentativa de determinar a herdabilidade do autismo, ou seja, que proporção da variação verificada entre indivíduos em relação a uma dada característica (o autismo, nesse caso) é devida a fatores genéticos. Estudos realizados com gêmeos na década de 90 no Reino Unido e no Norte da Europa indicavam que a herdabilidade do autismo seria alta, da ordem de 0,7, chegando a 0,9 para o fenótipo ampliado do autismo, sendo que irmãos de portadores de autismo teriam 25 vezes mais chances de serem autistas do que a população em geral. Estudos mais recentes estimam o risco de recorrência (o nascimento de outro filho com a mesma condição) como sendo de 18,7%, indicando que a herdabilidade do autismo seria da ordem de 83%, ou 0,83The Heritability of Autism Spectrum Disorder JAMA. 2017;318(12):1182-1184. doi:10.1001/jama.2017.12141 (https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2654804). Em ambos os casos, isso significa que fatores genéticos são responsáveis pela maior parte do risco de desenvolvimento de autismo, com fatores ambientais contribuindo em uma proporção muito menor para o risco em questão.
Há um grande número de indivíduos autistas com familiares não afetados, o que se entende resultar de variações genômicas estruturais espontâneas (como deleções, duplicações ou inversões) ocorridas ou durante a formação dos gametas que deram origem ao indivíduo em questão ou após a fecundaçãoBrandler WM, Antaki D, Gujral M, Noor A, Rosanio G, Chapman TR, et al. (April 2016). "Frequency and Complexity of De Novo Structural Mutation in Autism". American Journal of Human Genetics. 98 (4): 667–79. doi:10.1016/j.ajhg.2016.02.018. PMC 4833290. PMID 27018473.. Consequentemente, uma fração considerável de casos de autismo pode estar ligada a causas genéticas que são herdáveis (caso a pessoa afetada tenha filhos) mas não foram herdadas, ou seja, situações em que as mutações detectadas não estão presentes no genoma dos pais.Beaudet AL (May 2007). "Autism: highly heritable but not inherited". Nature Medicine. 13 (5): 534–36. doi:10.1038/nm0507-534. PMID 17479094.
É preciso destacar, no entanto, que descobrir qual mutação o paciente apresenta não é suficiente, dado que uma mesma mutação pode resultar em características comportamentais e morfológicas com um significativo grau de variabilidade, mesmo em membros afetados de uma mesma família estendida. Essas diferenças enfatizam a importância do estudo quanto à influência de variantes genéticas comuns, de fatores epigenéticos relacionados à idade dos pais e de interações entre genes e ambiente na determinação da penetrância e expressão de variantes raras, especialmente quando os pais da pessoa afetada são aparentemente saudáveis.
No que se refere à diferença entre os sexos, há uma super-representação de homens em comparação com as mulheres (são 4 homens diagnosticados para cada mulher), um efeito que não parece estar relacionado com os genes presentes no cromossomo X Abrahams BS, Geschwind DH (May 2008). "Advances in autism genetics: on the threshold of a new neurobiology". Nature Reviews. Genetics. 9 (5): 341–55. doi:10.1038/nrg2346. PMC 2756414. PMID 18414403.; ou seja, o autismo pode estar subdiagnosticado em mulheres e crianças devido à concepção de que se trata de uma condição que afeta primariamente os homens.Thousands of autistic girls and women 'going undiagnosed' due to gender bias The Guardian A proporção acima indicada se aproxima de 1:1 quando casos graves do transtorno são considerados.
Em suma, a genética tem um papel causador importante no autismo, o que se dá de forma bastante complexa em decorrência do papel crucial exercido por múltiplas interações gênicas e por influências ambientais epigenéticas sobre a expressão do genoma de cada indivíduo.Rapin I, Tuchman RF (October 2008). "Autism: definition, neurobiology, screening, diagnosis". Pediatric Clinics of North America. 55 (5): 1129–46, viii. doi:10.1016/j.pcl.2008.07.005. PMID 18929056.
Desequilíbrio de glutamato
Glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no cérebro e pode ter um papel chave no autismo. A literatura reporta tanto modelos de hiperglutamatoHassan, T. H., Abdelrahman, H. M., Abdel Fattah, N. R., El-Masry, N. M., Hashim, H. M., El-Gerby, K. M., & Abdel Fattah, N. R. (2013). Blood and brain glutamate levels in children with autistic disorder. Research in Autism Spectrum Disorders, 7(4), 541–548. doi:10.1016/j.rasd.2012.12.005 como o inverso.Horder, J., Petrinovic, M. M., Mendez, M. A., Bruns, A., Takumi, T., Spooren, W., … Murphy, D. G. (2018). Glutamate and GABA in autism spectrum disorder—a translational magnetic resonance spectroscopy study in man and rodent models. Translational Psychiatry, 8(1). doi:10.1038/s41398-018-0155-1. O que tornou-se evidente é o envolvimento de um desequilíbrio excitatório/inibitório nos mecanismos dos quais o glutamato participa na aparição do autismo. Canitano, R., & Scandurra, V. (2014). Glutamatergic agents in Autism Spectrum Disorders: Current trends. Research in Autism Spectrum Disorders, 8(3), 255–265. doi:10.1016/j.rasd.2013.12.009. A associação de genes que codificam proteínas relacionadas aos receptores de glutamato no cérebro ao TEA se mostra mais expressiva na identificação de genes de risco, embora a heterogeneidade ao longo do espectro do autismo torne mais provável a associação de diversos genes, tendo como resultado final os fenótipos associados ao autismo.(2007). Mapping autism risk loci using genetic linkage and chromosomal rearrangements. Nature Genetics, 39(3), 319–328. doi:10.1038/ng1985. A possibilidade deste agente ser representativo na manutenção da condição autista aponta para novas possibilidades de intervenção farmacológica, através da regulação do glutamato no cérebro.Rojas, D. C. (2014). The role of glutamate and its receptors in autism and the use of glutamate receptor antagonists in treatment. Journal of Neural Transmission, 121(8), 891–905. doi:10.1007/s00702-014-1216-0
Alguns genes associados a TEA