Análise de sobrevivência, também denominada análise de sobrevida, é um ramo da estatística que estuda o tempo de duração esperado até a ocorrência de um ou mais eventos, tais como morte em organismos biológicos e falha em sistemas mecânicos. Em engenharia este tema é denominado teoria da confiabilidade ou análise de confiabilidade; em economia é conhecido como análise de duração ou modelagem de duração e, em sociologia, como análise da história do evento. A análise de sobrevivência procura responder perguntas como: qual é a proporção de uma população que sobreviverá depois de um certo tempo? Daqueles que sobrevivem, a que ritmo eles vão morrer ou falhar? Podem várias causas de morte ou falha ser levado em conta? Como circunstâncias ou características específicas aumentam ou diminuem a probabilidade de sobrevivência?
Para responder às perguntas listadas, é necessário definir lifetime, isto é, tempo de vida. No caso da sobrevivência biológica, morte é um desfecho inequívoco, mas para confiabilidade mecânica, falha pode não estar bem definida, pois existem sistemas mecânicos em que a falha é parcial, estar sujeita a graus ou não estar localizada no tempo. Mesmo em problemas biológicos, alguns eventos (por exemplo, ataque cardíaco ou outra falência de órgãos) podem ter a mesma ambiguidade da falhas parciais. A teoria descrita abaixo assume eventos bem definidos em momentos específicos; outros casos podem ser melhor tratados por modelos que explicitamente explicam eventos ambíguos.
De modo mais geral, a análise de sobrevivência envolve a modelagem do tempo para os dados do evento. Nesse contexto, a morte ou o fracasso é considerado um "evento" na literatura de análise de sobrevivência – tradicionalmente apenas um único evento ocorre para cada sujeito, após o qual o organismo ou mecanismo está morto ou quebrado. Modelos de Evento recorrente ou evento repetido relaxam essa suposição. O estudo de eventos recorrentes é relevante em confiabilidade dos sistemas, e em muitas áreas de ciências sociais e pesquisa médica.
Vale destacar que, na modelagem do tempo de sobrevivência, as técnicas estatísticas padrão geralmente não podem ser aplicadas porque a distribuição subjacente raramente é normal e os dados são, muitas vezes, "censurados".
Introdução à análise de sobrevivência
A análise de sobrevivência é usada de várias maneiras:
Para descrever os tempos de sobrevivência dos membros de um grupo por meio de: Tabelas de vida Curvas de Kaplan-Meier Função de sobrevivência Função de Risco
Para comparar os tempos de sobrevivência de dois ou mais grupos: Teste log-rank
Para descrever o efeito de variáveis categóricas ou quantitativas na sobrevivência: Regressão de riscos proporcionais de Cox Modelos paramétricos de sobrevivência Árvores de sobrevivência Florestas aleatórias de sobrevivência
Definições de termos comuns na análise de sobrevivência
Os seguintes termos são comumente usados em análises de sobrevivência:
EVENTO - Morte, ocorrência de doença, recorrência da doença, recuperação ou outra experiência de interesse TEMPO - O tempo desde o início de um período de observação (como cirurgia ou início de tratamento) até (i) ocorrer um evento, ou (ii) finalizar o estudo, ou (iii) ocorrer a perda de contato ou retirada do estudo. CENSURA - Se um sujeito não experimenta um evento durante o tempo de observação ele será descrito como censurado. O sujeito é censurado no sentido em que nada é observado ou conhecido sobre ele após o tempo de censura. Um sujeito censurado pode ou não ter um evento após o final tempo de observação. FUNÇÃO DE SOBREVIVÊNCIA - É uma função, S, que associa a cada tempo t o número S (t) que é a probabilidade de que um sujeito sobreviva além do tempo t.
Exemplo: dados de sobrevivência à leucemia mielóide aguda (aml)
Descrição da base de dados
Este exemplo usa o conjunto de dados "aml" do pacote de "survival" do software R. O conjunto de dados é de Miller(1997) e a questão, em estudo, é se o curso padrão da quimioterapia deve ser estendido ('mantido') para ciclos adicionais.
O conjunto de dados "aml", classificado pelo tempo de sobrevivência, é exibido na Tabela.1, onde:
O tempo é indicado pela variável "time" e corresponde ao tempo de sobrevivência ou censura; O evento (recorrência da aml) é indicado pela variável "status" na qual 0= não ocorrência do evento ou ocorrência de censura, e 1= ocorrência do evento (recorrência da aml); os tratamentos são representado pelos valores da variável "x" que indica se a quimioterapia de manutenção foi dada ou não De acordo com a Tabela.1, o sujeito 11 foi censurada (status = 0) na semana 161 semanas. A censura indica que o sujeito não experimentou um evento (não experimentou recorrência de aml). O sujeito 3, foi censurado na 13a. semana. Esse sujeito esteve no estudo por apenas 13 semanas, e a aml não recorreu durante essas 13 semanas. É possível que esse paciente tenha sido incluído perto do final do estudo, para que pudessem ser observados por apenas 13 semanas. Também é possível que o paciente tenha sido incluído no início do estudo, mas tenha perdido acompanhamentos ou se retirado do estudo. A tabela mostra que outros sujeitos foram censurados em 16, 28 e 45 semanas (observações 17, 6, e9 com status=0). Os demais sujeitos experimentaram o evento (recorrência da aml) durante o período em estudo. Aqui a questão de interesse é se a recorrência ocorre mais tarde em pacientes mantidos do que em pacientes não mantidos.
Kaplan-Meier plot para os dados aml
A função de sobrevivência S(t) é a probabilidade de um sujeito sobrevive mais do que o tempo t. A curva descrita por S(t) é, teoricamente, uma curva suave, sem pontos angulosos, mas, geralmente ela é estimada por meio da curva deKaplan-Meier (curva KM) que é uma curva com pontos angulosos que lembra uma escada. Em geral na curva KM:
O eixo horizontal indica o tempo, que vai do zero (quando a observação começou) até o último ponto de tempo observado. O eixo vertical indica a proporção de sujeitos sobreviventes. No momento zero, 100% dos sujeitos estão vivos e não experimentaram o evento. A linha sólida (semelhante a uma escada) mostra a progressão das ocorrências do evento. Uma queda vertical indica a ocorrência do evento. Considerando a Tabela.1, mostrada acima, é possível observar que dois sujeitos experimentaram o evento em cinco semanas, dois em oito semanas, um teve um evento em nove semanas, e assim por diante. Estes eventos em cinco semanas, oito semanas e assim por diante são indicados pelas "quedas" verticais na curva KM nos instantes referidos. Na extremidade direita da curva KM há uma marca vertical em 161 semanas. A marca indica que um paciente foi censurado nesse tempo. Na tabela de dados aml, cinco indivíduos foram censurados, em 13, 16, 28, 45 e 161 semanas. Há cinco marcas verticais na curva KM, correspondentes a estas observações censuradas.
Tabela de vida para os dados aml
Uma tabela de sobrevida resume os dados de sobrevivência em termos do número de eventos e da proporção de sobreviventes em cada ponto de tempo do evento. A tabela de vida para os dados aml, criado usando o software R é mostrada na Tabela.2.
A tabela de vida resume os eventos e a proporção de sujeitos que sobrevivem em cada ponto de tempo do evento. As colunas na tabela de vida têm a seguinte interpretação:
"time" dá os pontos de tempo em que os eventos ocorrem. "n.risk" é o número de sujeitos em risco de experimentar o evento imediatamente antes do instante t. Aqui "estar em risco" significa que o sujeito não experimentou o evento antes do tempo t, e não foi censurado antes ou no instante t. "n.event" é o número de sujeitos que experimentaram o evento no instante t. "survival" é a proporção de sobreviventes estimada pelo produto-limite KM "std.err" é o erro padrão da "survival" estimada. O erro padrão da estimativa do limite de produto-limite KM é calculado usando a fórmula de Greenwood, e depende do "n.risk", do "n.event" e da "survive". "lower 95%CI and upper 95%IC" são os limites de confiança inferiores e superiores de 95% para a proporção sobrevivente.
Teste log-rank: Teste para diferenças de sobrevida nos dados aml
O teste log-rank compara os tempos de sobrevivência de dois ou mais grupos. O exemplo que estamos estudando usa um teste log-rank para avaliar a diferença na sobrevida nos grupos de tratamento mantidos versus não mantidos nos dados de aml. A Figura.1 mostra curvas KM para os dados aml de acordo com o grupo de tratamento, que é indicado pela variável "x" nos dados.
A hipótese nula para um teste log-rank afirma que os grupos têm a mesma curva de sobrevivência. O número esperado de indivíduos que sobrevivem em cada instante é ajustado para o número de indivíduos em risco nos grupos em cada instante do evento. O teste log-rank determina se o número observado de eventos em cada grupo é significativamente diferente do número esperado. O teste formal é baseado em uma estatística qui-quadrado. Quando a maior o valor da estatística log-rank, maior a evidência a favor de uma diferença nos tempos de sobrevivência entre os grupos. A estatística log-rank tem aproximadamente uma qui-quadrado com um grau de liberdade.
Para os dados de exemplo, o teste de log-rank produziu um valor de 3,4982 equivalente a um p-valor de p=0,0614 que é maior que 0,05, indicando que os grupos de tratamento não diferem significativamente quanto a suas curvas de sobrevivência, assumindo um nível alfa de 0,05. O tamanho da amostra de 23 indivíduos é modesto, portanto, há pouca potência para detectar diferenças entre os grupos de tratamento. Além disso, o uso exclusivo do p-valor no processo decisório tem limitações que passam pela sua precisa interpretação.
Regressão de riscos proporcionais de Cox
As curvas KM e os testes log-rank são mais úteis quando a variável preditora é categórica (por exemplo, droga vs. placebo), ou toma um pequeno número de valores (por exemplo, doses: 0, 20, 50 e 100 mg/day) de modo a serem tratadas como categóricas. O teste log-rank e as curvas KM não funcionam muito bem com preditores quantitativos, tais como expressão gênica, contagem de glóbulos brancos ou idade. Para variáveis preditoras quantitativa, um método alternativo é a regressão de riscos proporcionais de Cox (modelos RP de Cox). Os modelos RP de Cox também funcionam com variáveis preditoras categórica, que são codificadas como variáveis dicotômicas {0,1}. O teste log-rank é um caso especial de uma análise RP de Cox.
Exemplo: análise de regressão de riscos proporcionais de Cox para melanoma Este exemplo usa o conjunto de dados de melanoma do Capítulo 12 de Dalgaard.
Os dados estão disponíveis no pacote "ISwR" do R. A regressão dos riscos proporcionais de Cox usandoR dá os resultados mostrados na Tabela.3.
Os resultados da regressão de Cox são interpretados da seguinte forma:
A variável Sex é codificado como um vetor numérico (1: feminino, 2: masculino). O função "summary" do Rpara o modelo Cox dá a razão de risco de melanoma (RH) para o segundo grupo em relação ao primeiro grupo, ou seja, masculino versus feminino. coef=0,662" é o logaritmo estimado da relação de risco para machos versus fêmeas. exp(coef)=1,94=exp(0,662) - O log da razão de risco (coef=0,662) é transformado em razão de riscos usando exp(coef). O resumo do modelo Cox dá a razão de risco para o segundo grupo em relação ao primeiro grupo, ou seja, masculino versus feminino. A razão de risco estimada de 1,94 indica que os homens têm maior risco de morte (menores taxas de sobrevivência) do que as mulheres. De fato diz que o risco de melanoma em homens é 1,94 vezes o risco de melanoma em mulheres. se(coef) = 0,265 é o erro padrão do log da razão de risco. z = 2,5 = coef/se(coef) = 0,662/0,265. Quando dividimos o "coef" por seu erro padrão resulta a pontuação z.