Stephen James Lippard (nascido em 12 de outubro de 1940) é o Professor Emérito de Química Arthur Amos Noyes no Massachusetts Institute of Technology. Ele é considerado um dos fundadores da química bioinorgânica, estudando as interações de substâncias não vivas, como metais, com sistemas biológicos. Ele também é considerado um fundador da metaloneuroquímica, o estudo de íons metálicos e seus efeitos no cérebro e no sistema nervoso. Ele realizou trabalhos pioneiros na compreensão da estrutura e síntese de proteínas, das funções enzimáticas da metano monooxigenase (MMO) e dos mecanismos das drogas anticancerígenas à base de cisplatina. Seu trabalho tem aplicações para o tratamento do câncer, para a biorremediação ambiental e para o desenvolvimento de combustíveis sintéticos à base de metanol.
Educação Lippard nasceu em Pittsburgh, Pensilvânia, onde se formou na Taylor Allderdice High School em 1958. Ele obteve seu diploma de bacharel no Haverford College em 1962. Originalmente interessado em cursar medicina, uma palestra sobre química medicinal do químico visitante Francis P.J. Dwyer inspirou Lippard a focar em química inorgânica para seu doutorado. Lippard trabalhou com F. Albert Cotton no MIT em complexos de oxo e agregados de rênio. Ele concluiu a tese Chemistry of the bromorhenates, recebendo seu Ph.D. do MIT em 1965.
Carreira Lippard ingressou no corpo docente da Columbia University em 1966 como professor assistente. Foi promovido a professor associado com estabilidade em 1969 e professor titular em 1972.
Em 1983, Lippard retornou ao MIT como professor de química. Ele ocupa a Cátedra Arthur Amos Noyes de Química no MIT desde 1989. Ele e sua esposa Judy foram diretores residentes da MacGregor House do MIT de 1991 a 1995. Lippard atuou como chefe do departamento de química do MIT de 1995 a 2005. Ele é reconhecido por seu trabalho científico e por seu trabalho com estudantes, tendo orientado mais de 100 doutores. Seus alunos atuam em uma ampla gama de áreas, em parte porque "Ele transmite uma forte mensagem de que você precisa ir para a fronteira da ciência e escolher problemas interessantes." Quarenta por cento de seus alunos de pós-graduação são mulheres, para quem ele dá "projetos de alto risco e alta recompensa".
Lippard é coautor de mais de 900 artigos acadêmicos e profissionais, e coautor do livro-texto Principles of Bioinorganic Chemistry (1994) com Jeremy Berg. Ele editou a série de livros Progress in Inorganic Chemistry do Volume 11 ao 40. Foi Editor Associado do periódico Inorganic Chemistry de 1983 a 1989, e Editor Associado do Journal of the American Chemical Society de 1989 a 2013, além de atuar nos conselhos editoriais de vários outros periódicos.
Pesquisa As atividades de pesquisa de Lippard estão na interface entre a biologia e a química inorgânica. Lippard concentra-se em compreender as propriedades físicas e estruturais de complexos metálicos, sua síntese e reações, e o envolvimento de íons metálicos em sistemas biológicos. A formação e quebra de ligações moleculares estão na base de muitas transformações bioquímicas. Substâncias puramente inorgânicas, como o ferro, são frequentemente necessárias em reações orgânicas essenciais, por exemplo, a ligação do oxigênio na família da hemoglobina. Lippard tenta compreender melhor o papel dos complexos metálicos na fisiologia e patologia de sistemas biológicos existentes e identificar possíveis aplicações de íons metálicos no tratamento médico.
Ele fez contribuições importantes em várias áreas, incluindo o desenvolvimento de fármacos anticâncer à base de platina, como a família da cisplatina. Outra área de interesse é a estrutura e função do metano e das enzimas que consomem hidrocarbonetos de gases de efeito estufa. Na metaloneuroquímica, ele estuda a atividade molecular de íons metálicos no cérebro e desenvolve sensores ópticos e de RMN para ligação, rastreamento e medição de íons metálicos enquanto interagem com neurotransmissores e outros agentes de sinalização biológica.
Cisplatina direita|miniaturadaimagem|Cisplatina A cisplatina é um dos medicamentos de quimioterapia mais frequentemente usados para muitas formas de câncer. Foi descoberta na década de 1960 por Barnett Rosenberg, mas seu mecanismo de ação não era compreendido.
O trabalho inicial no laboratório de Lippard sobre a interação de complexos metálicos com ácidos nucleicos levou à descoberta dos primeiros metal-intercalantes e, eventualmente, à compreensão dos mecanismos da cisplatina. Lippard e seus alunos examinaram sequências de DNA e RNA e incorporaram átomos de enxofre na espinha dorsal de açúcar-fosfato, onde eles se ligavam seletivamente a complexos de mercúrio ou platina em posições específicas. A descoberta de Karen Jennette de que complexos de platina com impedimento estérico eram mais bem-sucedidos na ligação a átomos de enxofre no tRNA do que os sais de mercúrio levou os pesquisadores a propor que os complexos de platina se intercalavam entre os pares de bases do RNA de fita dupla. Foi a primeira demonstração experimental a mostrar um complexo metálico se ligando ao DNA por intercalação: complexos de platina terpiridina inseridos entre os pares de bases do DNA e desenrolaram a dupla hélice. Usando difração de raios X em fibras, Peter Bond e outros conseguiram exibir o complexo de platina intercalado e confirmar as previsões de que o espaçamento dos intercalantes nos pares de bases do DNA seguiria a regra de exclusão de vizinhos.
Isso estabeleceu a base para o trabalho subsequente sobre ligação intercalativa. Jacqueline Barton e outros usaram microscopia eletrônica para mostrar que a ligação covalente de complexos de platina altera o superenrolamento do DNA, "dobrando e desenrolando" a dupla hélice. Experimentos adicionais exploraram os mecanismos pelos quais os fármacos de platina se ligam aos seus alvos biológicos e levaram a insights sobre sua atividade anticancerígena. Resultados importantes incluem a identificação de uma ligação cruzada intrafita d(pGpG) como o principal aduto em DNA de fita simples platinado, a identificação do principal aduto em DNA de fita dupla, a ligação de proteínas de alta mobilidade a ligações cruzadas de DNA platinado. Usando cristalografia de raios X e outras técnicas, Lippard e seus colaboradores examinaram os mecanismos envolvidos na ligação da cisplatina a fragmentos de DNA, para entender melhor como a cisplatina invade as células tumorais e interfere em sua atividade. A interação da cisplatina com o DNA resulta na formação de ligações cruzadas entre fitas e intrafitas do DNA-DNA, que bloqueiam os mecanismos de replicação e transcrição do DNA. Além das ligações cruzadas intrafita criadas pela cisplatina, complexos metálicos monofuncionais podem sugerir possíveis tratamentos contra o câncer.
Uma linha de pesquisa relacionada no laboratório de Lippard envolve os azuis de platina. Jacqueline Barton foi a primeira pessoa a sintetizar e caracterizar estruturalmente um azul de platina cristalino, o azul de piridona. Desde então, extensas pesquisas foram realizadas sobre a estrutura, propriedades e reações de tais complexos.
Metano monooxigenases direita|miniaturadaimagem|Metano monooxigenase particulada Membros do laboratório de Lippard que estudam cristalografia macromolecular exploraram a estrutura, os mecanismos e a atividade de monooxigenases bacterianas multicomponentes. As metano monooxigenases são enzimas que ocorrem em bactérias chamadas metanotróficas. A função primária desta enzima é a hidroxilação do metano a metanol como o primeiro passo no metabolismo do metano. Amy Rosenzweig determinou a estrutura proteica de raios X da forma solúvel da metano monooxigenase (MMO) como aluna de pós-graduação de Lippard. Lippard tem usado difração de raios X e uma variedade de outros métodos para estudar tais compostos, expandindo enormemente nossa compreensão de sua estrutura e função. A MMO é vital para o ciclo do carbono na Terra, e o conhecimento de sua estrutura pode ajudar a desenvolver tecnologias limpas para combustíveis à base de metanol. As metano monooxigenases também podem ser úteis para biorremediação.
Complexos de ferro Lippard e seus alunos também estudaram a síntese de complexos de diferro, como a hidroxilase de diferro, para entender melhor as atividades de átomos metálicos em moléculas biológicas. Eles desenvolveram compostos modelo para metaloenzimas de diferro com ponte de carboxilato que podem ser comparados com as formas biológicas correspondentes. Eles sintetizaram análogos dos núcleos de carboxilato de diferro da MMO e proteínas de diferro com ponte de carboxilato relacionadas, como o transportador de dioxigênio hemeritrina. Em 2010, Lippard recebeu o Prêmio Ronald Breslow por seu trabalho em proteínas de ferro não-heme.
Também foi empolgante a síntese de uma "roda férrica molecular" por Kingsley Taft, a primeira estrutura de roda a ser observada em química polimetálica auto-montada. Um círculo quase perfeito contendo dez íons férricos, a estrutura se montou espontaneamente em soluções metanólicas de complexos de oxo de diferro(III), que estavam sendo estudados para entender melhor os núcleos de proteínas de oxo de poliferro, como os da hemeritrina. Embora nenhum uso particular seja conhecido para a roda férrica, ela e os subsequentes aglomerados moleculares homometálicos em forma de anel são de interesse como uma subclasse de ímãs moleculares. Outro complexo inovador foi um "sanduíche triplo férrico", contendo três unidades de ferro triangulares paralelas e uma ponte tripla de seis ligantes citrato.
Metaloneuroquímica Lippard é considerado um fundador da metaloneuroquímica, o estudo de íons metálicos em nível molecular, pois afetam o cérebro e o sistema nervoso. Trabalhando na interface da química inorgânica e neurociência, ele criou agentes de imagem fluorescente para estudar o zinco móvel e o óxido nítrico e seus efeitos na neurotransmissão e em outras formas de sinalização biológica.
Empresas Em 2011, Lippard fundou a Blend Therapeutics com Omid Cameron Farokhzad e Robert Langer, em Watertown, Massachusetts. A Blend focou no desenvolvimento de medicamentos anticancerígenos para o tratamento de cânceres de tumor sólido, com o objetivo de atingir o tecido canceroso e deixar as células saudáveis em paz. Seus candidatos a fármacos proprietários incluíam BTP-114, um pró-fármaco de cisplatina, e BTP-277, um ligante de direcionamento projetado para se ligar seletivamente a células tumorais. Em 2016, a Blend se dividiu em duas empresas separadas: Tarveda e Placon, para seguir essas duas abordagens.
A Placon Therapeutics está desenvolvendo terapias contra o câncer à base de platina. Estas incluem BTP-114, o primeiro candidato clínico a usar uma plataforma de pró-fármaco de platina conjugada com albumina, baseada no trabalho de Lippard. O BTP-114 foi aprovado para ensaios clínicos de Fase 1 para tratamento de câncer pela Food and Drug Administration (FDA). A Tarveda Therapeutics está desenvolvendo BTP-277 (renomeado PEN-221) e outras Pentarinas, uma classe proprietária de terapêuticas que usam ligantes peptídicos para transportar um fármaco alvo para as células tumorais. As Pentarinas são fármacos nanoparticulados, semelhantes aos conjugados anticorpo-fármaco, mas menores, que foram descritos como "minibombas inteligentes". Acredita-se que sejam capazes de penetrar em cânceres de tumor denso.
Honrarias e prêmios Lippard foi eleito para a Academia Nacional de Ciências, o Instituto Nacional de Medicina, a Academia Americana de Artes e Ciências, e a Sociedade Filosófica Americana. Ele é membro honorário da Royal Irish Academy (2002), da Sociedade Química Italiana (1996) e da Academia Nacional de Ciências Alemã (Leopoldina) (2004), e é membro científico externo do Instituto Max-Planck (1996) na Alemanha.