A Doença de Hirschsprung (DH ou HD, na sigla em inglês), megacólon agangliônico congênito ou megacólon congênito é um doença congênita rara a qual ocorre um aumento do cólon causado por obstrução intestinal resultante de uma ausência das células ganglionares do plexo mioentérico e submucoso do sistema nervoso entérico que se inicia no ânus e progride superiormente. O sintoma geralmente se apresentam entre os primeiros dias de vida até dois meses, e o mais proeminente é a constipação, outros sintomas podem incluir vômitos, dor abdominal, diarréia e crescimento lento. As complicações podem incluir enterocolite, megacólon, obstrução intestinal e perfuração intestinal.
O tratamento geralmente é feito por cirurgia para remover a seção afetada do intestino. Em alguns casos, um transplante intestinal pode ser recomendado. A Doença de Hirschsprung ocorre em cerca de um em cada 5 mil recém-nascidos, indivíduos do sexo masculino são afetados com mais frequência. Acredita-se que a condição tenha sido detectada pela primeira vez em 1691 pelo anatomista neerlandês Frederik Ruysch, mas a doença recebe o nome do médico dinamarquês Harald Hirschsprung, que a descreveu em 1888 e iniciou as pesquisas sobre a doença. Sintomas Normalmente, a Doença de Hirschsprung é diagnosticada logo após o nascimento devido à presença de megacólon ou porque o bebê não consegue evacuar as primeiras fezes (mecônio). Normalmente, 90% dos bebês passam seu primeiro mecônio em 24 horas e 99% em 48 horas. Outros sintomas incluem vômito verde ou marrom, inchaço do abdômen, gases excessivos e diarreia com sangue.
Alguns casos são diagnosticados mais tarde, na infância, mas geralmente antes dos 10 anos de idade. A criança pode apresentar retenção fecal, constipação ou distensão abdominal.
Apesar de raro, também é possível desenvolver a doença na idade adulta. Também há casos de pessoas que nascem com adoeça mas são diagnosticadas apenas quando adultas.
Síndromes associadas A Doença de Hirschsprung também pode se apresentar como parte de distúrbios multissistêmicos, como:
Síndrome de Bardet-Biedl; Hipoplasia da Cartilagem Cabelo; Síndrome de Hipoventilação Central Congênita; Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 2; Síndrome de Mowat-Wilson; Síndrome de Smith-Lemli-Opitz; Trissomia do Cromossomo 21(Síndrome de Down); Algumas formas de Síndrome de Waardenburg.
Causa O distúrbio pode ocorrer por si só ou em associação com outros distúrbios genéticos, como Síndrome de Down ou Síndrome de Waardenburg. Cerca de metade dos casos isolados estão ligados a uma mutação genética específica e cerca de 20% ocorrem dentro da família. Alguns casos ocorrem de maneira autossômica dominante. A causa dos casos restantes não é clara. Se pais saudáveis tiverem um filho com a doença, o próximo filho tem 4% de chance de nascer com a condição. A condição é dividida em dois tipos principais, segmento curto e segmento longo, dependendo de quanto o intestino é afetado. Raramente, o intestino delgado é afetado. O diagnóstico é baseado na avaliação dos sintomas e confirmado por biópsia.
Genética Modelo OMIM Gene Locus HSCR1 RET 10q11.2 HSCR2 EDNRB 13q22 HSCR3 GDNF 5p13.1-p12 HSCR4 EDN3 20q13.2-q13.3 HSCR5 ? 21q22 HSCR6 ? 3p21 HSCR7 ? 19q12 HSCR8 ? 16q23 HSCR9 ? 4q31-32 - SOX10 22q13 - ECE1 1p36.1 - NRTN 19p13.3 - GEMIN2 (proteína 2 de ligação à gema) 14q13-q21 - NTRK1 1q23.1 - ZEB2 2q22.3 Vários genes e regiões específicas nos cromossomos (Lócus) foram mostrados ou sugeridos como associados à Doença de Hirschsprung:
O proto-oncogene RET é responsável pela maior proporção de casos familiares e esporádicos, com uma ampla gama de mutações espalhadas ao longo de toda a sua região de codificação. Um proto-oncogene pode causar câncer se for mutado ou superexpresso.
Proto-oncogene RET RET é um gene que codifica proteínas que auxiliam as células da crista neural em seu movimento através do trato digestivo durante o desenvolvimento do embrião. Essas células da crista neural eventualmente formam feixes de células nervosas chamadas gânglios. O EDNRB codifica as proteínas que conectam essas células nervosas ao trato digestivo. Assim, mutações nesses dois genes podem levar diretamente à ausência de certas fibras nervosas no cólon. A pesquisa sugere que vários genes estão associados à Doença de Hirschsprung. Além disso, uma nova pesquisa sugere que as mutações nas sequências genômicas envolvidas na regulação do EDNRB têm um impacto maior na Doença de Hirschsprung do que se pensava anteriormente.
O gene RET pode sofrer mutações de várias maneiras e está associado à Síndrome de Down. Visto que a Síndrome de Down é comórbida em 2% dos casos de Hirschsprung, existe uma probabilidade de que o RET esteja fortemente envolvido na Doença de Hirschsprung e na Síndrome de Down. O RET também está associado ao câncer medular da tireoide e ao neuroblastoma, um tipo de câncer comum em crianças. Ambos os distúrbios são mais comuns em pacientes de Hirschsprung do que na população em geral. Uma função que RE T controla é a viagem das células da crista neural através dos intestinos no feto em desenvolvimento. Quanto mais cedo a mutação RET ocorre na Doença de Hirschsprung, mais grave se torna a doença.
Outros genes Variações de DNA comuns e raras na Neuregulina 1(NRG1) e na NRG3 (NRG3) foram inicialmente mostradas como associadas à doença em pacientes chineses por meio de um estudo de associação do genoma realizado pela equipe de Hong Kong em 2009 e 2012, respectivamente. Estudos subsequentes em pacientes asiáticos e caucasianos confirmaram os achados iniciais da Universidade de Hong Kong. Variantes raras e comuns nesses dois genes foram identificadas em tailandeses, coreanos, indonésios e espanhóis. Esses dois genes são conhecidos por desempenhar um papel na formação do sistema nervoso entérico; portanto, é provável que estejam envolvidos na patologia da Doença de Hirschsprung, pelo menos em alguns casos.
Outro gene associado a esta condição é a NADPH oxidase, domínio 5 de ligação de cálcio de mão EF (NOX5). Este gene está localizado no braço longo do cromossomo 15 (15q23).Shin JG, Seo JY, Seo JM, Kim DY, Oh JT, Park KW, Kim HY, Kim JH, Shin HD (2019) Association analysis of NOX5 polymorphisms with Hirschsprung disease. J Pediatr Surg
Fisiopatologia Durante o desenvolvimento pré-natal normal, as células da crista neural migram para o intestino grosso (cólon) para formar as redes de nervos chamadas plexo mioentérico (Plexo de Auerbach) (entre as camadas de músculo liso da parede do trato gastrointestinal) e o plexo submucoso (Plexo de Meissner) (dentro da submucosa da parede do trato gastrointestinal). Na Doença de Hirschsprung, a migração não é completa e parte do cólon não possui esses corpos nervosos que regulam a atividade do cólon. O segmento afetado do cólon não consegue relaxar e passar fezes, criando uma obstrução.
A teoria mais aceita é que a Doença de Hirschsprung seja causada por um defeito na migração craniocaudal de neuroblastos originados da crista neural que ocorre durante as primeiras 12 semanas de gestação. Defeitos na diferenciação de neuroblastos em células ganglionares e destruição acelerada de células ganglionares dentro do intestino também podem contribuir para o distúrbio.
A falta de células ganglionares no plexo mioentérico e submucoso está associada à Doença de Hirschsprung. Com a Doença de Hirschsprung, o segmento sem neurônios (aganglionar) fica contraído, fazendo com que a seção proximal normal do intestino se distenda com fezes. Acredita-se que esse estreitamento do cólon distal e a falha de relaxamento no segmento aganglionar sejam causados pela falta de neurônios contendo óxido nítrico sintase.
A característica mais citada é a ausência de células ganglionares: notadamente em homens, 75% não têm nenhuma no final do cólon (retossigmóide) e 8% não têm células ganglionares em todo o cólon. A seção aumentada do intestino é encontrada proximalmente, enquanto a seção aganglionar estreitada é encontrada distalmente, mais perto do final do intestino. A ausência de células ganglionares resulta em uma superestimulação persistente dos nervos na região afetada, resultando em contração.
A doença equivalente em cavalos é a Síndrome Letal Do Overo Branco.
Diagnóstico miniaturadaimagem| A: Radiografia abdominal simples mostrando a PARTZ no retossigmóide, seta. B: Radiografia abdominal simples mostrando a PARTZ no meio sigmóide, seta. C: Radiografia abdominal simples mostrando a PARTZ no cólon descendente, seta. D: Enema com contraste mostrando CETZ no retossigmóide, seta. E: Enema de contraste mostrando um CETZ no meio sigmóide, seta. F: Enema com contraste mostrando CETZ no cólon descendente, seta. O diagnóstico definitivo é feito por biópsia por sucção do segmento estreitado distalmente. Um exame histológico do tecido tem por objetivo mostrar a falta de células nervosas ganglionares. As técnicas de diagnóstico envolvem manometria anorretal, enema baritado e biópsia retal. A biópsia retal por sucção é considerada o padrão ouro internacional atual no diagnóstico da Doença de Hirschsprung.
Exames radiológicos também podem ajudar no diagnóstico. A cineanografia (fluoroscopia do meio de contraste passando pela região anorretal) auxilia na determinação do nível dos intestinos afetados.
Tratamento O Tratamento da doença de Hirschsprung consiste na remoção cirúrgica (ressecção) da seção anormal do cólon, seguida de anastomose .
Colostomia O primeiro estágio do tratamento costumava ser uma colostomia reversível. Nessa abordagem, a extremidade saudável do intestino grosso é cortada e presa a uma abertura criada na parte frontal do abdômen. As fezes serão descartadas através de um orifício no abdômen, chamada colostomia, para uma bolsa de ostomia. Mais tarde, após a recuperação do paciente e do intestino, quando o peso e a idade estiverem ideais, a "nova" extremidade funcional do intestino é conectada ao ânus. O primeiro tratamento cirúrgico envolvendo ressecção cirúrgica seguida de reanastomose sem colostomia ocorreu já em 1933 pelo Dr. Baird em Birmingham em um menino de um ano de idade.
Ilestomia miniaturadaimagem|Pedaço externalizado do intestino delgado para eliminação dos dejetos - ileostomia Em casos raros, quando uma grande parte, ou todo o intestino grosso é afetado, quando outras doenças se associam e impedem a recuperação e o tratamento esperado com colostomia, é necessária uma ileostomia. O ileostomia irá ignorar todo o intestino grosso e as fezes serão eliminadas diretamente do intestino delgado para a bolsa de ileostomia.
Outros procedimentos O cirurgião sueco-estadunidense Orvar Swenson (1909–2012), que descobriu a causa da Doença de Hirschsprung, realizou pela primeira vez o tratamento cirúrgico da doença atraves de cirurgia pull-through, em 1948. Desde então, o procedimento tem sido usado, principalmente, em pacientes mais jovens. O procedimento consistem em puxar o intestino para fora do ânus, cortar a parte afetada pela doença e conectar a parte saudável no ânus. miniaturadaimagem|Pessoa ileostomizada utilizando bolsa para coleta dos dejetos Atualmente, várias abordagens cirúrgicas diferentes são usadas, incluindo os procedimentos de Swenson, Soave, Duhamel e Boley. O procedimento de Swenson deixa uma pequena porção do intestino doente. O procedimento Soave, em homenagem ao cirurgião pediatra italiano, (1917–1984), deixa a parede externa do cólon inalterada. O procedimento de Boley, iniciado pelo cirurgião estadunidense Scott Boley (n. 1941), é uma pequena modificação do procedimento de Soave, então o procedimento é constantemente chamado de "Soave-Boley". O procedimento de Duhamel, em homenagem ao cirurgião pediátrico francês Bernard Duhamel (1917–1996), usa um grampeador cirúrgico para conectar o intestino saudável ao doente.