O stress oxidativo é uma condição biológica em que ocorre desequilíbrio entre a produção de espécies reactivas de oxigénio (EROs) e a sua remoção através de sistemas (enzimáticos ou não enzimáticos) que as removam ou reparem os danos por elas causados.
Todos os organismos vivos possuem um ambiente intracelular de natureza redutora, existindo um equilíbrio entre as formas oxidada e reduzida de moléculas como o NADH, equilíbrio esse mantido por enzimas à custa de energia metabólica. Perturbações neste equilíbrio redox podem provocar a produção de peróxidos e radicais livres que danificam todos os componentes celulares, incluindo proteínas, lípidos e o ADN.
Em humanos, o stress oxidativo encontra-se ligado a diversas doenças, como a aterosclerose, a doença de Parkinson e a doença de Alzheimer. As espécies reactivas de oxigénio também podem agir de forma benéfica ao organismo, quando usadas pelo sistema imunitário para atacar e aniquilar agentes patogénicos ou quando actuam como moléculas mensageiras em vias de sinalização celular (também designada sinalização redox). Com base nesse conhecimento a biotecnologia estuda o veneno de escorpiões, serpentes, abelhas e anfíbios para utilizá-los como um suporte externo para equilibrar esses radicais livres que causam o estresse oxidativo. O artigo “ "Venenos animais como possíveis ferramentas terapêuticas contra o estresse oxidativo em diversas doenças: Revisão da Literatura” analisa como as moléculas presentes nesses venenos conseguem interferir positivamente na oxidação biológica, protegendo as células contra o estresse oxidativo de uma maneira eficaz. Como por exemplo o estudo sobre a secreção dos anfíbios, isolaram frações de baixo peso molecular que agem nas mitocôndrias, bloqueando o estresse oxidativo onde ele se inicia, sem causar a toxicidade para a organela, e preservando a produção normal de energia celular. A partir do momento que as toxinas desses venenos começam a agir como potentes moduladores das mitocôndrias, deixam de ser ameaças e passam a ser vistas como ferramentas farmacológicas, os estudos científicos mostra que ainda tem um longo caminho para trilhar.
Efeitos químicos e biológicos Em termos químicos, o stress oxidativo consiste num aumento significativo do potencial de redução celular (tornando-se menos negativo), ou numa diminuição significativa da capacidade redutora de pares redox celulares, como a glutationa. Os efeitos do stress oxidativo dependem da dimensão de tais variações. Uma célula é normalmente capaz de superar os efeitos nefastos do stress oxidativo se as perturbações no equilíbrio redox forem pequenas, restabelecendo o equilíbrio normal intracelular, mas perturbações de maior escala podem levar à morte celular, apoptose e até necrose.
Um aspecto particularmente destrutivo do stress oxidativo é a produção de espécies reactivas de oxigénio, como radicais livres e peróxidos. Algumas destas espécies com pouca reactividade, como o anião radical superóxido, podem ser convertidas a espécies mais reactivas através de reacções de oxidorredução envolvendo metais de transição ou outras espécies com capacidade de variar o seu estado de oxidação (como quinonas), espécies essas que podem causar danos celulares. A maioria destas espécies, produzidas através da redução do oxigénio molecular, é produzida em pequenas quantidades em organismos utilizando metabolismo aeróbio e quaisquer danos que provoquem são reparados de forma constante. No entanto, em condições extremas de stress oxidativo, os danos causam esgotamento dos níveis de ATP, o que evita uma apoptose celular controlada e provoca a falha total do funcionamento da célula, causando necrose.
OxidanteDescriçãoSies, H. Oxidative stress: introductory remarks. In Oxidative Stress, H. Sies, (Ed.) London: Academic Press Inc,(1985) pp. 1-7.Docampo, R. . Antioxidant mechanisms. In Biochemistry and Molecular Biology of Parasites, J. Marr and M. Müller, (Eds.) London: Academic Press, (1995) pp. 147-160•O2-, anião radical superóxidoEstado de redução univalente (um electrão) do O2, formado em diversas reacções de autooxidação e pela cadeia de transporte electrónico. É relativamente pouco reactivo mas pode causar a libertação de Fe2+ de proteínas de ferro-enxofre e da ferritina. Sofre dismutação formando H2O2 espontaneamente ou através de catálise enzimática e é um precursor da formação de •OH mediada por metais de transição.H2O2, peróxido de hidrogénioEstado de redução divalente (dois electrões) do O2, formado através da dismutação do •O2- ou pela redução directa do O2. É lipossolúvel, podendo portanto passar através de membranas por difusão.•OH, radical hidroxiloEstado de redução trivalente, formado pela reacção de Fenton e decomposição do peroxinitrito. É extremamente reactivo e ataca a maioria dos componentes celulares.ROOH, peróxido orgânicoForma-se através de reacções radicalares com componentes celulares tais como lípidos e bases nucleotídicas.RO•, alcoxilo e ROO•, radicais peroxiloSão radicais orgânicos com o radical localizado no átomo de oxigénio. As formas lipídicas participam em reacções de peroxidação lipídica. São produzidos na presença de oxigénio por adição radicalar a ligações duplas ou abstracção (retirada) de hidrogénio.HOCl, ácido hipoclorosoFormado a partir do H2O2 pela enzima mieloperoxidase. Lipossolúvel e muito reactivo. Oxida facilmente grupos presentes em proteínas, como grupos tiol e grupos amina.OONO-, peroxinitritoFormado através de uma reacção rápida entre o •O2- e o NO•. Lipossolúvel e de reactividade similar ao ácido hipocloroso. A sua forma protonada, o ácido peroxinitroso, pode sofrer quebra homolítica formando radical hidroxilo e dióxido de azoto.
Produção e consumo de oxidantes A fonte mais significativa de espécies reactivas de oxigénio em condições normais em organismos aeróbios é provavelmente a fuga de oxigénio activado das mitocôndrias, durante a respiração oxidativa normal.
Algumas enzimas capazes de produzir superóxido são a xantina oxidase, NADPH oxidases e citocromo P450 oxidase. O peróxido de hidrogénio é produzido por diversas enzimas, que incluem monooxigenases e oxidases. As espécies reactivas de oxigénio têm um papel relevante na sinalização celular, num processo conhecido por sinalização redox. Assim, de forma a manter uma homeostase celular adequada, a célula necessita equilibrar a produção de espécies reactivas de oxigénio com o seu consumo.
Os antioxidantes enzimáticos mais bem estudados são as enzimas superóxido dismutase (SOD), catalase e glutationa peroxidase. Outras proteínas menos estudadas incluem as peroxiredoxinas e enzimas cujo papel principal não é a desintoxicação de espécies reactivas de oxigénio, mas que ainda assim possuem actividade antioxidante, como as glutationa-S-transferases e aldeído desidrogenases.
O stress oxidativo contribui para danos em tecidos biológicos após irradiação e hiperóxia. Existem indícios que apontam para um papel importante em doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Lou Gehrig (esclerose lateral amiotrófica), doença de Parkinson, doença de Alzheimer e doença de Huntington. Existe também alguma correlação entre stress oxidativo e certas doenaçs cardiovasculares, já que a oxidação de LDL no endotélio vascular é precursora da formação de ateromas. O stress oxidativo participa também na cascata isquémica devida a danos causados por reperfusão de tecidos após hipóxia. Esta cascata inclui AVC e enfartes do miocárdio.
Antioxidantes como suplementos É controverso o uso de antioxidantes para prevenir doenças. Num grupo de alto risco, como em fumadores, doses altas de beta-caroteno aumentam a taxa de cancro do pulmão. Em grupos de menor risco, o uso de vitamina E aparenta reduzir o risco de doença cardíaca. Noutras doenças, como na doença de Alzheimer, a influência da vitamina E é mista. No entanto, o medicamento NXY-059, uma nitrona de captura de radicais livres comercializada pela AstraZeneca, apresenta alguma eficácia no tratamento de AVC. Em um estudo sueco com mais de trinta mil idosas, as que comiam mais alimentos ricos em antioxidantes tinham menores riscos de derrame; entretanto, suplementos de antioxidantes não parecem surtir efeito.
Tal como descrito por Denham Harman na sua teoria do envelhecimento por radicais livres, o stress oxidativo terá um papel neste processo. Existem indícios apoiando esta ideia em organismos modelo, como Drosophila melanogaster e Caenorhabditis elegans, mas também estudos apontando o stress oxidativo como factor de prolongamento da esperança de vida em C. elegans, ao induzir uma resposta secundária a níveis inicialmente elevados de espécies reactivas de oxigénio. Este processo foi inicialmente designado mito-hormese, ou hormese mitocondrial, numa base puramente teórica.Publication that first used the term mitohormesis A situação em mamíferos é ainda menos clara. Estudos epidemiológicos apoiam a existência de mito-hormese e sugerem até que os antioxidantes possam aumentar a prevalência de doenças em humanos.Publication demonstrating negative effects of antioxidants on human health Além disso, foi mostrado que os alguns benefícios obtidos com exercícios físicos, são perdidos com o co-tratamento com antioxidantes.Ristow M et al. Antioxidants prevent health-promoting effects of physical exercise in humans. PNAS 2009 May 26;106(21):8665-70
Catalisadores metálicos Metais tais como o ferro, o cobre, o crómio, o vanádio e o cobalto podem sofrer ciclos redox, em que um único electrão é aceite ou doado por um ião metálico. Esta acção é encontrada em reacções que produzem espécies radicalares e que podem produzir espécies reactivas de oxigénio. As reacções mais importantes são provavelmente a reacção de Fenton e a de Haber-Weiss, em que existe produção de radical hidroxilo a partir de ferro no estado reduzido (Fe(II)) e peróxido de hidrogénio. O radical hidroxilo pode causar modificações em aminoácidos (por exemplo, formação de orto- e meta-tirosina a partir de fenilalanina), glícidos, iniciar peroxidação lipídica e oxidar bases azotadas. A presença de tais metais em sistemas biológicos, não complexados a proteínas ou outras moléculas protectoras, pode aumentar de forma significativa os níveis de stress oxidativo.
Catalisadores redox não-metálicos Alguns compostos orgânicos podem produzir também espécies reactivas de oxigénio. Uma das classes mais importantes destes compostos é a das quinonas. As quinonas podem sofrer ciclos redox com os seus conjugados semiquinonas e hidroquinonas, catalisando nalgumas situações a produção de superóxido a partir de dioxigénio ou peróxido de hidrogénio a partir de superóxido.
Defesa imunitária O sistema imunitário utiliza os efeitos letais de espécies oxidantes, produzindo-as como parte do seu mecanismo de eliminação de agentes patogénicos. Fagócitos activados podem produzir espécies reactivas de oxigénio e de azoto, que incluem o superóxido, o óxido nítrico e o produto da condensação destas duas espécies, o peroxinitrito. Embora estas espécies sejam também danosas para os tecidos do próprio organismo, a pouca especificidade destes oxidantes é vantajosa por serem capazes de destruir praticamente qualquer componente celular do alvo. Tal evita que um patogénio escape ao sistema imunitário através de mutações que enganariam uma detecção específica de um determinado alvo molecular.
Toxicidade do oxigênio para os seres vivos O uso do oxigênio para produzir energia na cadeia transportadora de elétrons esconde o fato dele ser um gás combustível e que causa mutações. Os seres aeróbios apenas sobrevivem porque possuem defesas antioxidantes contra o oxigênio.
Atualmente o nível de oxigênio na atmosfera é 21%. Porém, o nível foi muito menor no passado. O gás somente surgiu em quantidade expressiva há 2,5 bilhões de anos. Evidências sugerem que isso aconteceu por causa da fotossíntese de algas azuis (cianobactérias).