miniaturadaimagem|Quadrado de Punnett para o gene agouti em camundongos, demonstrando um alelo recessivo letal. Para que um organismo possa sobreviver, são necessários muitos genes e se um alelo torna um desses genes não funcional ou faz com que o indivíduo tenha uma atividade anormal ou prejudicial, esse alelo passa a ser considerado o chamado “alelo letal”
Alelo letal é o gene que sofreu uma mutação e seu aparecimento inviabiliza o embrião, ou caso o embrião sobreviva e atinja o estagio adulto, ele não irá contribuir com genes para a próxima geração. É um dos tipos de variações das leis básicas da genética, as 1º e 2º Leis de Mendel. Ao invés de resultar em proporção fenotípica de 3:1, ao ser cruzado dois indivíduos heterozigotos, como esperado para a 1º Lei de Mendel, a frequência fenotípica de uma característica que possua alelo letal é de 2:1, em um claro sinal de desvio da 1º Lei Mendeliana
Em organismos diploides, se ambos os alelos estão mutados para causar a morte, então a mutação se comporta como letal recessivo. Em outros caos, ainda não tão bem compreendidos, a presença de apenas um alelo já é suficiente para que ocorra a letalidade, o que configura a condição como letal dominante.
Um alelo recessivo letal pode ser passado para a próxima geração caso esteja em heterozigose, pois os heterozigotos apresentação características normais; no entanto, o alelo dominante letal será fatal muitas vezes antes de eles atingirem a maturidade sexual, não permitindo assim a passagem dele para as futuras geração
Os genes ou alelos letais podem ser recessivos (em sua grande maioria) dominantes, condicionais, subletais ou sintéticos. Ter conhecimento sobre alelos letais se torna útil, pois nos mostra que aquele gene descoberto é essencial para a operação daquele organismo. Os alelos letais também nos indicam em qual estágio de desenvolvimento o gene normalmente atua, tendo em vista de que o alelo letal pode ocorrer de forma precoce ou tardia no desenvolvimento do embrião e também podemos saber se o fenótipo associado à morte de determinado organismo pode ser um informativo em relação à função que o gene representa .
Há indicativos de que ser um alelo letal ou não vai depender com frequência do local onde o organismo se desenvolve, pois um alelo pode ser letal em certo ambiente, mas tolerável em outro como por exemplo, quando citamos doenças hereditárias em humanos como a fibrose cística e a anemia falciforme que seriam letais sem tratamento .
História O biólogo francês Lucien Cuénot foi o primeiro pesquisador a identificar a ocorrência de genes letais em animais, no início do século XX. Ele realizou estudos com camundongos de diferentes colorações, os quais revelaram um padrão de herança que não se enquadrava nas proporções estabelecidas por Gregor Mendel em suas leis da hereditariedade Cuénot, L. La loi de Mendel et l’hérédité de la pigmentation chez les souris. Archives de Zoologie Expérimentale et Générale, v. 10, n. 3, p. XXVII–XXX, jan. 1902.
Cuénot observou que os camundongos de pelagem amarela apresentavam um caráter dominante, enquanto os camundongos de pelagem cinza expressavam o caráter recessivo . Quando realizava cruzamentos entre camundongos cinza (recessivos), todos os descendentes também nasciam cinza, conforme o esperado para indivíduos homozigotos recessivos (aa). No entanto, ao cruzar camundongos amarelos entre si, percebeu que a proporção fenotípica dos descendentes não correspondia ao padrão mendeliano clássico de 3:1, obtido quando Mendel cruzou plantas heterozigotas (Aa × Aa). No caso dos camundongos, a proporção observada era de 2:1, ou seja, dois indivíduos amarelos para um cinza. miniaturadaimagem|Genetics essentials: concepts and connections. Assim, Cuénot passou a investigar o desenvolvimento embrionário dos camundongos e constatou que os embriões com genótipo homozigoto dominante (AA) (de pelagem amarela) não chegavam a nascer, pois morriam durante o desenvolvimento inicial. Essa condição foi interpretada como resultado de um gene letal dominante em homozigose. Durante a formação embrionária, indivíduos com genótipo AA apresentavam anormalidades no tecido cutâneo, incluindo o desenvolvimento de formações semelhantes a tumores, que inviabilizavam a sobrevivência. Assim, apenas os heterozigotos (Aa), de pelagem amarela, e os homozigotos recessivos (aa), de pelagem cinza, completavam o desenvolvimento e nasciam viáveis.
Seu experimento foi pioneiro ao demonstrar que determinados alelos dominantes podem ser letais em homozigose, introduzindo o conceito de gene letal na genética clássica. Esse achado ampliou a compreensão sobre os padrões de herança e mostrou que nem todos os alelos seguem rigidamente as proporções mendelianas, já que fatores letais podem alterar a sobrevivência e, consequentemente, a proporção fenotípica observada nas populações.
Tipos de alelos letais Os alelos letais são caracterizados por um genótipo que resulta na morte de um indivíduo, quando isso ocorre e sua expressividade. Esses tipos podem ser: Letal recessivo, dominante, ligado ao sexo, completo, semiletal ou tardio.
Alelos letais recessivos (aa) são encontrados em doenças como fibrose cística, a qual portadores saudáveis são heterozigotos somente. Diferente do letal dominante, como no caso dos camundongos, que ao expressarem homozigose para o genótipo dominante, morrem precocemente antes do desenvolvimento completo do zigoto. Quando o alelo está associado a um cromossomo específico, como X, os indivíduos que possuem um alelo Y não sobrevivem devido a falha do cromossomo X com a letalidade do alelo.
Quando relacionados com o tempo ou fase que se manifesta a atuação do alelo, são encontradas três classificações. Letalidade completa, tipo mais comum dos alelos recessivos, se dá pela morte do organismo antes do desenvolvimento do sistema reprodutivo ou ainda na fase embrionária. A semi letal indica que, quando sobrevivem mesmo após o nascimento, poderão apresentar diversos problemas de saúde relacionados com a doença do gene. Diferentemente da classificação como tardio, a qual a morte ocorre após a idade reprodutiva, podendo passar o gene mais facilmente para as próximas gerações.
A penetrância se define pela porcentagem dos indivíduos que apresentam o fenótipo resultante do alelo associado. Algumas características como o ambiente (como temperatura) e a interação com outros genes pode resultar em um diferente fenótipo expressado, não seguindo o padrão do genótipo. Podendo ser classificado também como penetrância incompleta e variável. Em relação a expressividade, descreve a variação o qual o fenótipo é expressado, ou seja, seu grau de intensidade. Como exemplo prático de penetrância classificada como incompleta, as doenças genéticas humanas com genótipo associado a uma condição, quando apresentado uma mutação de penetrância incompleta, o indivíduo pode carregar o alelo, mas permanecer assintomático, dessa forma, não manifesta a doença ou nem seus principais sintomas. miniaturadaimagem|Esquema visual, com 10 indivíduos, de como age a penetrância e a expressividade de alelo
Mutação Letal Recessiva Quando há ausência completa de um produto gênico é letal, a modificação genética é, mais frequentemente, uma mutação de perda de função que determina a formação de um produto não-funcional. Muitas das vezes, a mutação é tolerada em caso de heterozigose, em que um alelo normal produz uma quantidade normal do produto suficiente para o desenvolvimento normal. No entanto, tal mutação se comporta como Letal Recessiva, levando os indivíduos homozigotos à morte. O período da morte é variável, em mamíferos, por exemplo, pode ocorrer durante o desenvolvimento, a primeira infância ou ainda na idade adulta.
Em alguns casos, o alelo responsável pela letalidade, quando está em homozigose , também pode resultar em fenótipos mutante diferente , quando estiver em heterozigose.
Como exemplo de característica relacionada a mutação letal recessiva, temos a cor amarela do pelo de camundongos é condicionada por um alelo A, dominante sobre o alelo a, que condiciona a cor preta. Assim,todo cruzamento experimental realizado entre machos e fêmeas,ambos pretos, originava somente descendentes de pelagem preta, confirmando o esperado pela Primeira Lei de Mendel. No entanto, os cruzamentos entre machos e fêmeas amarelos nunca resultavam as proporções esperadas pela Primeira Lei de Mendel, pois: miniaturadaimagem|Cruzamento de um Alelo Letal Recessivo 1º- se pelo menos um dos animais cruzados fosse homozigótico, todos os descendentes deveriam ser amarelos – o que não acontecia; 2º- se ambos fossem heterozigóticos (híbridos), a proporção esperada seria de 3 amarelos para 1 preto – o que também não acontecia.
O resultado obtido do cruzamento entre indivíduos amarelos obedece sempre a proporção de 2 amarelos para 1 preto!Como explicar essa discrepância, em relação à Primeira Lei de Mendel? O primeiro cientista a estudar essa questão foi o geneticista francês Cuénot,em torno de 1905. Cuénot chegou a levantar a hipótese de que os espermatozoides portadores de cromossomos com o alelo A não conseguiam fecundar um óvulo também portador do mesmo alelo A. Essa hipótese foi, no entanto, rejeitada pelas pesquisas seguintes de vários cientistas, ficando demonstrado que a fecundação ocorre, o ovo se forma e se desenvolve, mas o indivíduo portador do genótipo AA morre no útero materno. Concluiu-se, então, que o alelo A, embora dominante em relação ao alelo a, é letal quando em dose dupla. Isso significa que quando nasce um camundongo de pelagem amarela, ele é certamente heterozigótico (Aa). Interessante é que, como o alelo A é letal somente em dose dupla, pode-se afirmar que ele é recessivo para letalidade.
As mutações recessivas letais são consideradas a maior classe de mutações.
Mutação Letal Dominante Em alguns casos a mutação letal se comporta com Dominante em relação a sua contrapartida de tipo selvagem. Nesse alelos letais dominantes, a presença de apenas um alelo já é suficiente para causar a morte do indivíduo. Isso ocorre devido ao fato de que a presença de apenas uma cópia do alelo produz o produto gênico em quantidade suficiente para ocasionar a letalidade, ou suprimindo o produto do alelo selvagem ou estando acima no limiar aceitável.
Os alelos letais dominantes são relativamente raros. Para que permaneçam na população é necessário que chegue sejam transmitidos aos descendentes pelos portadores antes da sua manifestação. Se ocorrer a morte de todos os portadores do alelo, esse alelo letal irá desaparecer, retornando caso haja uma nova mutação para produzi-lo.
Um importante exemplo de alelo letal dominante pode ser observado na doença de Huntington. Nessa doença, observa-se uma progressiva degeneração de nervos e motora que afeta, entre outras partes, a fala e a deglutição. É muito comum a instabilidade emocional do paciente, sendo frequentes relatos de depressão. Geralmente o início dos sintomas começa por volta dos 40 anos de idade e, como um único alelo é suficiente para determinar a doença, um filho de um doente possui 50% de chance de herdar o alelo letal.
Mecanismos de morte causados por alelos letais Os alelos letais podem provocar a morte do organismo ou inviabilizar o desenvolvimento embrionário ao interferirem em processos biológicos fundamentais. Esses efeitos resultam de diferentes mecanismos moleculares, celulares e fisiológicos.
Morte molecular