O rio Rupunúni é um curso d'água do sul da Guiana cujas nascentes situam-se nos montes Canucu. É um dos principais tributários do rio Essequibo. O termo vem do macuxi Apononi.
Sua bacia é constituída sobretudo por savanas, mas há também algumas manchas de floresta tropical. A região apresenta grande diversidade de peixes de água doce e outras espécies já praticamente extintas em outras áreas da América do Sul.
Vivem na região dezenas de povos indígenas, incluído Uapixanas, Macuxi e Uaiuai.
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