Factores de transcrição (TF) são proteínas que se ligam ao DNA de células eucarióticas para permitir que haja uma ligação entre a enzima RNA-polimerase e o DNA, permitindo assim a transcrição e a futura tradução.Qualquer proteína necessária para o início da transcrição, mas que não seja parte integrante do RNA polimerase.

As proteínas desses conjunto são classificadas em 3 tipos: TF I: proteínas que são imprescindíveis para a ligação a RNA-polimerase I, responsáveis pela transcrição de genes que resultam em RNAs ribossomais. TF II: proteínas que são imprescindíveis para a ligação a RNA-polimerase II, responsáveis pela transcrição de genes que resultam em RNAs mensageiros. TF III: proteínas que são imprescindíveis para a ligação a RNA-polimerase III, responsáveis pela transcrição de genes que resultam principalmente em RNAs transportadores.

Da mesma forma, essas proteínas podem inibir a transcrição.

Essas proteínas são essenciais na comunicação genética, controle da expressão genética, ver Redes Funcionais.

Uma característica definidora dos fatores de transcrição é que contêm um ou mais domínios de ligação ao ADN, que se ligam a sequências específicas de ADN adjacentes aos genes que regulam. Outras proteínas, como coativadores, complexos de remodelação da cromatina, histona acetilases, histona desacetilases, cinases e metilases, também desempenham papéis cruciais na regulação da expressão genética, mas não possuem domínios de ligação ao ADN e, por esse motivo, não são classificados como fatores de transcrição.

Conservação em diferentes organismos

Os fatores de transcrição são essenciais para a regulação da expressão genética e, como consequência, encontram-se em todos os seres vivos. O número de fatores de transcrição que um organismo possui aumenta com o tamanho do genoma, e genomas maiores tendem a ter mais fatores de transcrição por gene.

Existem aproximadamente 2600 proteínas no genoma humano que contêm domínios de ligação ao ADN, e pensa-se que a maioria delas funcionam como fatores de transcrição. Assim sendo, aproximadamente 10% dos genes do genoma codificam factores de transcrição, fazendo desta família de proteínas a mais extensa entre as proteínas humanas. Além disso, os genes são frequentemente ladeados por múltiplos locais de ligação para diferentes factores de transcrição, e a expressão eficiente de cada um destes genes requer a acção cooperativa de vários factores de transcrição diferentes (por exemplo, no caso dos factores nucleares dos hepatócitos). Portanto, a utilização combinada de um conjunto de aproximadamente 2000 factores de transcrição humanos explica facilmente a regulação particular de cada gene no genoma humano durante o desenvolvimento do organismo.

Mecanismo

Os fatores de transcrição ligam-se a regiões amplificadoras (enhancers) ou a promotores do ADN adjacentes aos genes que regulam. Dependendo dos fatores de transcrição, a transcrição dos genes adjacentes é potenciada ou reduzida. Os fatores de transcrição utilizam diversos mecanismos para a regulação da expressão génica. Estes mecanismos são: Estabilizam ou bloqueiam a ligação da ARN polimerase ao ADN. Catalisam a acetilação ou desacetilação das proteínas histonas. O fator de transcrição pode fazer isto diretamente ou recrutar outras proteínas graças a esta atividade catalítica. Muitos fatores de transcrição utilizam algum destes dois mecanismos opostos para regular a transcrição: A atividade da histona acetiltransferase (HAT) acetila as histonas, o que debilita a associação do ADN com as histonas, o que faz com que o ADN seja mais acessível à transcrição, e, portanto, aumente a transcrição. A atividade da histona desacetilase (HDAC) desacetila as histonas, o que fortalece a associação do ADN com as histonas, e isto faz com que o ADN seja menos acessível à transcrição, e desse modo diminua a transcrição. Recrutam proteínas coativadoras ou correpressoras no complexo do ADN do fator de transcrição.

Função

Os fatores de transcrição são um dos grupos de proteínas que leem e interpretam o projeto ou modelo ("blueprint") genético do ADN. Ligam-se ao ADN e ajudam a iniciar um programa que aumenta ou diminui a transcrição génica. São vitais para muitos processos celulares. A seguir indicam-se algumas das importantes funções e papéis biológicos nos quais estão envolvidos os fatores de transcrição:

Regulação da transcrição basal

Nos eucariotas, é necessária uma importante classe de fatores de transcrição chamados fatores de transcrição geral (GTFs) para que ocorra a transcrição. Muitos destes fatores de transcrição geral não se ligam realmente ao ADN, mas são parte de um complexo de pré-iniciação da transcrição grande que interage diretamente com a ARN polimerase. Os fatores de transcrição geral mais comuns são: TFIIA, TFIIB, TFIID (ver também proteína de ligação à TATA), TFIIE, TFIIF, e TFIIH. O complexo de pré-iniciação ligam-se a regiões promotoras do ADN a montante (na direção 5') do gene que regulam.

Potenciação diferencial da transcrição Outros fatores de transcrição regulam diferencialmente a expressão de vários genes ao ligarem-se a regiões amplificadoras (*enhancers*) do ADN adjacentes aos genes regulados. Estes fatores de transcrição são fundamentais para garantir que os genes se expressam na célula correta no momento correto e na quantidade adequada, dependendo dos requisitos mutáveis do organismo.

Desenvolvimento

Muitos fatores de transcrição nos organismos multicelulares estão implicados no desenvolvimento. Respondendo a sinais (estímulos), estes fatores de transcrição ativam ou desativam a transcrição dos genes apropriados, o qual, por sua vez, permite que ocorram mudanças na morfologia celular ou atividades necessárias para a determinação do destino da célula e a diferenciação celular. A família de fatores de transcrição Hox, por exemplo, é importante para uma adequada formação do padrão corporal em organismos tão diversos como as moscas da fruta e os humanos. Outro exemplo é o fator de transcrição codificado pela região determinante do sexo do cromossoma Y (gene SRY), que desempenha um papel principal na determinação do sexo nos humanos.

Resposta a sinais intercelulares

As células podem comunicar umas com as outras libertando moléculas que produzem cascatas de sinalização noutra célula recetora. Se o sinal requer o aumento ou diminuição da expressão de genes na célula recetora, frequentemente os fatores de transcrição estarão nas partes finais da cascata de sinalização. A sinalização por meio de estrogénios é um exemplo de cascata de sinalização bastante curta que envolve o fator de transcrição receptor de estrogénios: Os estrogénios são segregados por tecidos como os ovários e a placenta, atravessam a membrana plasmática da célula recetora, e ligam-se ao receptor de estrogénios no citoplasma celular. O receptor de estrogénios depois dirige-se ao núcleo celular e ali liga-se aos seus sítios de ligação ao ADN, alterando a regulação transcricional dos genes associados.

Resposta ao ambiente

Os fatores de transcrição não só atuam na parte final das cascatas de sinalização relacionadas com os estímulos biológicos, mas podem também atuar na parte final das cascatas implicadas nos estímulos do ambiente externo. São exemplos o factor de choque térmico (HSF), o qual aumenta a expressão de genes necessários para a sobrevivência a temperaturas altas, o factor inducible da hipoxia (HIF), que aumenta a expressão dos genes necessários para a sobrevivência celular em ambientes baixos em oxigénio, e a proteína de ligação ao elemento regulador de esteróis (SREBP), que ajuda a manter os níveis adequados de lípidos na célula.

Controlo do ciclo celular

Muitos fatores de transcrição, especialmente alguns que são proto-oncogenes ou supressores de tumores, ajudam a regular o ciclo celular e determinam o tamanho que atingirá a célula e quando pode dividir-se para originar células-filhas. Um exemplo é o oncogene Myc, o qual tem importantes papéis no crescimento celular e a apoptose.

Patogénese

Os fatores de transcrição podem também ser utilizados para alterar a expressão génica numa célula hospedeiro para promover a patogénese. Um exemplo bem estudado disto são os efetores do tipo ativadores de transcrição (efetores TAl) segregados pela bactéria Xanthomonas. Quando se injetam em plantas, estas proteínas podem entrar no núcleo da célula da planta, ligar-se a sequências promotoras da planta, e ativar a transcrição de genes da planta que ajudam à infeção bacteriana. Os efetores TAL contêm uma região repetida central na qual há uma relação simples entre a identidade de dois resíduos críticos nas sequências repetidas e bases da sequência do ADN no sítio de ligação do efetor TAL. Esta propriedade provavelmente torna mais fácil que estas proteínas evoluam para competir melhor com os mecanismos de defesa da célula hospedeira.

Regulação

É comum na biologia que os processos importantes tenham múltiplas camadas de regulação e controlo. Isto ocorre também com os fatores de transcrição. Os fatores de transcrição não só controlam o grau de transcrição para regular as quantidades de produtos génicos (ARN e proteínas) disponíveis para a célula, como também os próprios fatores de transcrição estão regulados (frequentemente por outros fatores de transcrição). A continuação faz-se uma breve sinopse de algumas das vias por meio das quais se regulam os fatores de transcrição:

Síntese

Os fatores de transcrição (como todas as proteínas) são transcritos a partir de um gene de um cromossoma a ARN, e depois o ARN é traduzido a proteínas. Qualquer destes passos pode ser regulado de modo que afete à produção (e deste modo à atividade) do fator de transcrição. Uma implicação interessante disto é que os fatores de transcrição podem regular-se a si mesmos. Por exemplo, num laço de retroalimentação negativa, os fatores de transcrição atuam como o seu próprio repressor: Se a proteína fator de transcrição se liga ao ADN do seu próprio gene, fará diminuir a sua própria produção. Este é um mecanismo que serve para manter um fator de transcrição em níveis baixos na célula.

Localização nuclear

Nos eucariotas, os fatores de transcrição, tal como a maioria das proteínas (umas poucas transcrevem-se nas mitocôndrias e cloroplastos), são codificados no núcleo celular, mas são depois traduzidas no citoplasma. Muitas proteínas que são ativas no núcleo contêm um sinal de localização nuclear que serve para as dirigir ao núcleo. Para muitos fatores de transcrição este é um ponto-chave na sua regulação. Importantes classes de fatores de transcrição, como os receptores nucleares devem ligar-se primeiro a um ligando enquanto estão no citoplasma, para depois poderem ser deslocados ao núcleo.

Ativação

Os fatores de transcrição podem ser ativados (ou desativados) por meio do seu domínio sensível ao sinal por diversos mecanismos entre os quais estão: Ligação a um ligando. A ligação a um ligando não só pode influir sobre em que parte da célula se deve localizar o fator de transcrição, mas também pode afetar ao estado de atividade do fator, e, portanto, à sua capacidade de ligação ao ADN ou a outros cofactores (caso, por exemplo, dos receptores nucleares). Fosforilação. Muitos fatores de transcrição, como as proteínas STAT, devem ser fosforilados para que se possam ligar ao ADN. Interação com outros fatores de transcrição. Por exemplo, a homo- ou heterodimerização ou as proteínas correguladoras.

Acessibilidade ao sítio de ligação ao ADN