Quimiocinas (), ou citocinas quimiotáticas, são uma família de pequenas citocinas ou proteínas de sinalização secretadas por células que induzem o movimento direcional de leucócitos, bem como de outros tipos celulares, incluindo células endoteliais e epiteliais. Além de desempenharem um papel importante na ativação das respostas imunes do hospedeiro, as quimiocinas são importantes para processos biológicos, incluindo morfogênese e cicatrização de feridas, bem como na patogênese de doenças como o câncer.
As proteínas citocinas são classificadas como quimiocinas de acordo com seu comportamento e características estruturais. Além de serem conhecidas por mediar a quimiotaxia, as quimiocinas têm aproximadamente 8–10 quilodaltons de massa e possuem quatro resíduos de cisteína em locais conservados que são fundamentais para a formação de sua forma tridimensional.
Essas proteínas foram historicamente conhecidas por vários outros nomes, incluindo a família SIS de citocinas, família SIG de citocinas, família SCY de citocinas, superfamília do fator-4 plaquetário ou intercrinas. Algumas quimiocinas são consideradas pró-inflamatórias e podem ser induzidas durante uma resposta imune para recrutar células do sistema imunológico para um local de infecção, enquanto outras são consideradas homeostáticas e estão envolvidas no controle da migração de células durante processos normais de manutenção dos tecidos ou desenvolvimento. As quimiocinas são encontradas em todos os vertebrados, em alguns vírus e em algumas bactérias, mas nenhuma foi encontrada em outros invertebrados.
As quimiocinas foram classificadas em quatro subfamílias principais: CXC, CC, CX3C e C. Todas essas proteínas exercem seus efeitos biológicos interagindo com receptores acoplados à proteína G transmembrana chamados receptores de quimiocina, que são encontrados seletivamente nas superfícies de suas células-alvo.
Função thumb|right|300px| As quimiocinas liberadas por células infectadas ou danificadas formam um gradiente de concentração. As células atraídas movem-se através do gradiente em direção à maior concentração de quimiocina. O principal papel das quimiocinas é atuar como um quimioatraente para guiar a migração de células. As células que são atraídas por quimiocinas seguem um sinal de concentração crescente de quimiocina em direção à fonte da quimiocina. Algumas quimiocinas controlam células do sistema imunológico durante processos de vigilância imunológica, como direcionar linfócitos para os linfonodos para que possam rastrear a invasão de patógenos interagindo com células apresentadoras de antígeno residentes nesses tecidos. Estas são conhecidas como quimiocinas homeostáticas e são produzidas e secretadas sem qualquer necessidade de estimular suas células de origem. Algumas quimiocinas têm papéis no desenvolvimento; elas promovem a angiogênese (o crescimento de novos vasos sanguíneos), ou guiam as células para tecidos que fornecem sinais específicos críticos para a maturação celular. Outras quimiocinas são inflamatórias e são liberadas por uma grande variedade de células em resposta a infecções bacterianas, vírus e agentes que causam danos físicos, como sílica ou os cristais de urato que ocorrem na gota. Sua liberação é frequentemente estimulada por citocinas pró-inflamatórias, como a interleucina 1. As quimiocinas inflamatórias funcionam principalmente como quimioatraentes para leucócitos, recrutando monócitos, neutrófilos e outras células efetoras do sangue para locais de infecção ou dano tecidual. Certas quimiocinas inflamatórias ativam células para iniciar uma resposta imune ou promover a cicatrização de feridas. São liberadas por muitos tipos celulares diferentes e servem para guiar células tanto do sistema imune inato quanto do sistema imune adaptativo.
Tipos por função As quimiocinas são funcionalmente divididas em dois grupos: Homeostáticas: são produzidas constitutivamente em certos tecidos e são responsáveis pela migração basal de leucócitos. Estas incluem: CCL14, CCL19, CCL20, CCL21, CCL25, CCL27, CXCL12 e CXCL13. Esta classificação não é estrita; por exemplo, a CCL20 também pode atuar como quimiocina pró-inflamatória. Inflamatórias: são formadas sob condições patológicas (em estímulos pró-inflamatórios, como IL-1, TNF-alfa, LPS ou vírus) e participam ativamente da resposta inflamatória atraindo células imunes para o local da inflamação. Exemplos são: CXCL-8, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CXCL10.
Homing
A função principal das quimiocinas é gerenciar a migração de leucócitos (homing) nos respectivos locais anatômicos em processos inflamatórios e homeostáticos.
Basal: as quimiocinas homeostáticas são produzidas basalmente no timo e nos tecidos linfoides. Sua função homeostática no homing é melhor exemplificada pelas quimiocinas CCL19 e CCL21 (expressas dentro dos linfonodos e nas células endoteliais linfáticas) e seu receptor CCR7 (expresso em células destinadas ao homing para esses órgãos). Usando esses ligantes é possível direcionar células apresentadoras de antígeno (APC) para os linfonodos durante a resposta imune adaptativa. Entre outros receptores homeostáticos de quimiocina estão: CCR9, CCR10 e CXCR5, que são importantes como parte dos endereços celulares para o homing tecido-específico de leucócitos. O CCR9 apoia a migração de leucócitos para o intestino, CCR10 para a pele e CXCR5 apoia a migração de células B para os folículos dos linfonodos. Além disso, a CXCL12 (SDF-1) produzida constitutivamente na medula óssea promove a proliferação de células progenitoras B no microambiente da medula óssea.
Inflamatória: as quimiocinas inflamatórias são produzidas em altas concentrações durante infecção ou lesão e determinam a migração de leucócitos inflamatórios para a área danificada. Quimiocinas inflamatórias típicas incluem: CCL2, CCL3 e CCL5, CXCL1, CXCL2 e CXCL8. Um exemplo típico é a CXCL-8, que atua como um quimioatraente para neutrófilos. Em contraste com os receptores de quimiocinas homeostáticas, há uma promiscuidade significativa (redundância) associada à ligação do receptor e das quimiocinas inflamatórias. Isso frequentemente complica a pesquisa sobre terapêuticas específicas para receptores nesta área.
Tipos por célula atraída
Monócitos / macrófagos: as principais quimiocinas que atraem essas células para o local da inflamação incluem: CCL2, CCL3, CCL5, CCL7, CCL8, CCL13, CCL17 e CCL22. Linfócitos T: as quatro principais quimiocinas envolvidas no recrutamento de linfócitos T para o local da inflamação são: CCL2, CCL1, CCL22 e CCL17. Além disso, a expressão de CXCR3 por células T é induzida após a ativação de células T e as células T ativadas são atraídas para locais de inflamação onde as quimiocinas induzíveis por IFN-y CXCL9, CXCL10 e CXCL11 são secretadas. Mastócitos: expressam em sua superfície vários receptores para quimiocinas: CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CXCR2 e CXCR4. Os ligantes desses receptores CCL2 e CCL5 desempenham um papel importante no recrutamento e ativação de mastócitos no pulmão. Há também evidências de que a CXCL8 pode ser inibitória para mastócitos. Eosinófilos: a migração de eosinófilos para vários tecidos envolve várias quimiocinas da família CC: CCL11, CCL24, CCL26, CCL5, CCL7, CCL13 e CCL3. As quimiocinas CCL11 (eotaxina) e CCL5 (RANTES) atuam através de um receptor específico CCR3 na superfície dos eosinófilos, e a eotaxina desempenha um papel essencial no recrutamento inicial de eosinófilos para a lesão. Neutrófilos: são regulados primariamente por quimiocinas CXC. Um exemplo é a CXCL8 (IL-8), que é quimioatraente para neutrófilos e também ativa seu metabolismo e degranulação.
Características estruturais 300px|right|thumb|Todas as quimiocinas compartilham uma típica estrutura de chave grega que é estabilizada por ligações dissulfeto entre resíduos de cisteína conservados. As proteínas são classificadas na família das quimiocinas com base em suas características estruturais, não apenas em sua capacidade de atrair células. Todas as quimiocinas são pequenas, com uma massa molecular entre 8 e 10 kDa, projetadas de forma otimizada para garantir comunicações eficientes. Elas são aproximadamente 20-50% idênticas entre si; ou seja, compartilham homologia de sequência gênica e de sequência de aminoácidos. Todas também possuem aminoácidos conservados que são importantes para criar sua estrutura tridimensional ou estrutura terciária, como (na maioria dos casos) quatro cisteínas que interagem entre si em pares para criar uma forma de chave grega que é uma característica das quimiocinas. Ligações dissulfeto intramoleculares normalmente unem a primeira à terceira, e a segunda à quarta cisteínas, numeradas conforme aparecem na sequência proteica da quimiocina. As proteínas quimiocinas típicas são produzidas como pró-peptídeos, começando com um peptídeo sinal de aproximadamente 20 aminoácidos que é clivado da porção ativa (madura) da molécula durante o processo de sua secreção pela célula. As duas primeiras cisteínas, em uma quimiocina, estão situadas próximas uma da outra perto da extremidade N-terminal da proteína madura, com a terceira cisteína residindo no centro da molécula e a quarta próxima à extremidade C-terminal. Um loop de aproximadamente dez aminoácidos segue as duas primeiras cisteínas e é conhecido como N-loop. Este é seguido por uma hélice de uma única volta, chamada 310-hélice, três fitas β e uma α-hélice C-terminal. Essas hélices e fitas são conectadas por voltas chamadas de loops 30s, 40s e 50s; a terceira e a quarta cisteínas estão localizadas nos loops 30s e 50s.
Tipos por estrutura 300px|As quatro subfamílias de quimiocinas Quimiocinas CC Nome Gene Outro(s) nome(s) Receptor Uniprot CCL1 Scya1 I-309, TCA-3 CCR8 CCL2 Scya2 MCP-1 CCR2 P13500 CCL3 Scya3 MIP-1a CCR1, CCR5 P10147 CCL4 Scya4 MIP-1β CCR1, CCR5 P13236 CCL5 Scya5 RANTES CCR5 P13501 CCL6 Scya6 C10, MRP-2 CCR1 P27784 CCL7 Scya7 MARC, MCP-3 CCR2 P80098 CCL8 Scya8 MCP-2 CCR1, CCR2, CCR5 P80075 CCL9/CCL10 Scya9 MRP-2, CCF18, MIP-1? CCR1 P51670 CCL11 Scya11 Eotaxin CCR2, CCR3, CCR5 P51671 CCL12 Scya12 MCP-5 Q62401 CCL13 Scya13 MCP-4, NCC-1, Ckβ10 CCR2, CCR3, CCR5 Q99616 CCL14 Scya14 HCC-1, MCIF, Ckβ1, NCC-2, CCL CCR1 Q16627 CCL15 Scya15 Leukotactin-1, MIP-5, HCC-2, NCC-3 CCR1, CCR3 Q16663 CCL16 Scya16 LEC, NCC-4, LMC, Ckβ12 CCR1, CCR2, CCR5, CCR8 O15467 CCL17 Scya17 TARC, dendrokine, ABCD-2 CCR4 Q92583 CCL18 Scya18 PARC, DC-CK1, AMAC-1, Ckβ7, MIP-4 P55774 CCL19 Scya19 ELC, Exodus-3, Ckβ11 CCR7 Q99731 CCL20 Scya20 LARC, Exodus-1, Ckβ4 CCR6 P78556 CCL21 Scya21 SLC, 6Ckine, Exodus-2, Ckβ9, TCA-4 CCR7 O00585 CCL22 Scya22 MDC, DC/β-CK CCR4 O00626 CCL23 Scya23 MPIF-1, Ckβ8, MIP-3, MPIF-1 CCR1 P55773 CCL24 Scya24 Eotaxin-2, MPIF-2, Ckβ6 CCR3 O00175 CCL25 Scya25 TECK, Ckβ15 CCR9 O15444 CCL26 Scya26 Eotaxin-3, MIP-4a, IMAC, TSC-1 CCR3 Q9Y258 CCL27 Scya27 CTACK, ILC, Eskine, PESKY, skinkine CCR10 Q9Y4X3 CCL28 Scya28 MEC CCR3, CCR10 Q9NRJ3 Quimiocinas CXC Nome Gene Outro(s) nome(s) Receptor Uniprot CXCL1 Scyb1 Gro-a, GRO1, NAP-3, KC CXCR2 P09341 CXCL2 Scyb2 Gro-β, GRO2, MIP-2a CXCR2 P19875 CXCL3 Scyb3 Gro-?, GRO3, MIP-2β CXCR2 P19876 CXCL4 Scyb4 PF-4 CXCR3B P02776 CXCL5 Scyb5 ENA-78 CXCR2 P42830 CXCL6 Scyb6 GCP-2 CXCR1, CXCR2 P80162 CXCL7 Scyb7 NAP-2, CTAPIII, β-Ta, PEP P02775 CXCL8 Scyb8 IL-8, NAP-1, MDNCF, GCP-1 CXCR1, CXCR2 P10145 CXCL9 Scyb9 MIG, CRG-10 CXCR3 Q07325 CXCL10 Scyb10 IP-10, CRG-2 CXCR3 P02778 CXCL11 Scyb11 I-TAC, β-R1, IP-9 CXCR3, CXCR7 O14625 CXCL12 Scyb12 SDF-1, PBSF CXCR4, CXCR7 P48061 CXCL13 Scyb13 BCA-1, BLC CXCR5 O43927 CXCL14 Scyb14 BRAK, bolekine O95715 CXCL15 Scyb15 Lungkine, WECHE Q9WVL7 CXCL16 Scyb16 SRPSOX CXCR6 Q9H2A7 CXCL17 VCC-1 DMC, VCC-1 Q6UXB2 Quimiocinas C Nome Gene Outro(s) nome(s) Receptor Uniprot XCL1 Scyc1 Linfotactina a, SCM-1a, ATAC XCR1 P47992 XCL2 Scyc2 Linfotactina β, SCM-1β XCR1 Q9UBD3 Quimiocinas CX3C Nome Gene Outro(s) nome(s) Receptor Uniprot CX3CL1 Scyd1 Fractalcina, Neurotactina, ABCD-3 CX3CR1 P78423