One-eyed pinhead (oep) é o nome pelo qual é conhecido o gene tdgf1 do peixe-zebra (Danio rerio). O gene codifica uma proteína da família EGF-CFC e participa de processos de desenvolvimento embrionário, incluindo a sinalização da via Nodal.
miniatura|direita|300px|Embrião de peixe-zebra (Danio rerio).
Função
O one-eyed pinhead participa da sinalização da via Nodal, uma via molecular importante durante o desenvolvimento embrionário. Estudos demonstraram que o gene é necessário para a formação do mesoderma axial anterior, do endoderma e de estruturas do neuroectoderma ventral no embrião do peixe-zebra.
A proteína codificada pelo gene pertence à família EGF-CFC e atua como cofator extracelular da sinalização Nodal durante o desenvolvimento embrionário.
Interação com Squint e Cyclops
No peixe-zebra, a sinalização Nodal envolve principalmente os ligantes Squint e Cyclops. A proteína One-eyed pinhead (Oep), pertencente à família EGF-CFC, atua como um cofator essencial para a resposta celular a esses sinais. Embriões sem atividade materna e zigótica de Oep apresentam defeitos semelhantes aos observados em mutantes duplos de squint e cyclops, incluindo alterações na formação das camadas germinativas, no desenvolvimento do organizador embrionário e no posicionamento do eixo anteroposterior.
Experimentos demonstraram que mutações em oep eliminam a resposta à expressão aumentada de Squint e Cyclops. A expressão do gene murino cripto também foi capaz de resgatar mutantes de oep, indicando uma função conservada das proteínas EGF-CFC como cofatores extracelulares essenciais para a sinalização Nodal.
Descoberta e estudos
O one-eyed pinhead foi identificado por meio de estudos genéticos de mutantes do peixe-zebra que apresentavam alterações no desenvolvimento embrionário. Um estudo publicado em 1997 demonstrou que mutações no gene afetavam a formação do mesoderma e do endoderma.
Outro estudo publicado em 1997 mostrou que mutações em one-eyed pinhead estavam associadas à ciclopia e a alterações no desenvolvimento da linha média ventral do tubo neural.
Em 1998, pesquisadores identificaram molecularmente o one-eyed pinhead por meio de clonagem posicional. O estudo demonstrou que o gene codifica uma proteína relacionada às proteínas EGF-CFC e que sua atividade é necessária durante a gastrulação.
Estudos posteriores demonstraram que o gene também está relacionado ao movimento das células durante o desenvolvimento embrionário. Em 2003, Warga e Kane demonstraram que a função de one-eyed pinhead é necessária para aspectos do movimento celular durante os estágios de blástula e gástrula.
Homólogos em mamíferos
A função de proteínas da família EGF-CFC é conservada entre vertebrados. Em mamíferos, proteínas relacionadas incluem Cripto, codificada pelo gene TDGF1, e Criptic, codificada pelo gene CFC1. A proteína Cripto apresenta funções relacionadas à sinalização Nodal e pode substituir funcionalmente Oep em determinados experimentos com embriões de peixe-zebra.
O gene humano TDGF1 também foi investigado em relação a defeitos cardíacos congênitos. Um estudo identificou variantes de sequência em pacientes com defeitos cardíacos congênitos, incluindo uma variante não sinônima encontrada nos pacientes estudados e não nos controles.
Desenvolvimento da assimetria esquerda-direita
A sinalização Nodal e os cofatores da família EGF-CFC também participam do estabelecimento da assimetria esquerda-direita durante o desenvolvimento dos vertebrados. Em mutantes de one-eyed pinhead, alterações na sinalização Nodal podem causar defeitos de lateralidade, incluindo alterações no posicionamento e na curvatura do coração.
Em estudos com peixe-zebra, a perda da sinalização Nodal em mutantes de one-eyed pinhead bloqueou o movimento direcionado dos cardiomiócitos e a rotação normal do coração, demonstrando que essa sinalização participa da morfogênese cardíaca esquerda-direita.
Em camundongos, alterações no gene Cryptic, um membro da família EGF-CFC, também provocam defeitos de lateralidade e malformações cardíacas. Esses resultados demonstram a importância conservada dos genes EGF-CFC na formação do eixo esquerda-direita dos vertebrados.
Ver também
Peixe-zebra Desenvolvimento embrionário Via de sinalização Nodal Sonic hedgehog
Categoria:Genética