A LRRK2 (cinase 2 de repetição rica em leucina), também conhecida como dardarina (da palavra basca "dardara", que significa tremor) e PARK8 (da associação identificada precocemente com a doença de Parkinson), é uma enzima cinase grande e multifuncional que, em humanos, é codificada pelo gene LRRK2. LRRK2 também é um membro da família da cinase de repetição rica em leucina. Variantes desse gene estão associadas a um risco aumentado de doença de Parkinson e doença de Crohn. Em termos de proporções, os portadores desta enzima têm um aumento de mais de 20 vezes no risco da doença. Nos Estados Unidos e na Europa, a mutação é encontrada em 0,5% a 2,0% dos casos de DP.
Função O gene LRRK2 codifica uma proteína com uma região de repetições de armadillo (ARM), uma região de repetição de anquirina (ANK), um domínio de repetição rica em leucina (LRR), um domínio quinase, um domínio RAS, um domínio GTPase e um domínio WD40. A proteína está presente principalmente no citoplasma, mas também se associa à membrana externa mitocondrial. A fita do domínio MAPK de LRRK2 apresenta nos domínios catalíticos de proteínas cinases, um pequeno lobo N-terminal e um lobo C-terminal maior são conectados para formar uma fenda na qual o trifosfato de adenosina e o substrato proteico podem reagir.
O segmento de ativação MAPK de LRRK2 é uma fita de proteína de 2017 a 2042 aminoácidos do grande lobo C-terminal. A região, definida pelas "dobradiças" tripeptídicas conservadas DF/YG e APE serve para bloquear o acesso do substrato ao sítio catalítico. As cadeias laterais 2019S e 2020T de LRRK2 afetam uma dobradiça do segmento de ativação, e o sítio de ligação magnésio-adenosina trifosfato é destacado. A maioria das proteínas cinases, incluindo LRRK2 , requer fosforilação do segmento de ativação para atividade. Na fosforilação, acredita-se que o segmento de ativação adote uma conformação ativa, permitindo o acesso ao substrato e a catálise.
A LRRK2 interage com o domínio dedo RING (R2) C-terminal da parkina, enquanto esta interage com o domínio COR da LRRK2. A expressão da proteína LRRK2 mutante induziu morte celular por apoptose em células de neuroblastoma e em neurônios corticais de camundongos.
A expressão de mutantes LRRK2 implicados na doença de Parkinson autossômica dominante causa encurtamento e simplificação da árvore dendrítica in vivo e em neurônios cultivados. Isso é mediado em parte por alterações na macroautofagia, e pode ser prevenido pela regulação da proteína quinase A da proteína de autofagia LC3. As mutações G2019S e R1441C provocam desequilíbrio de cálcio pós-sináptico, levando ao excesso de depuração mitocondrial dos dendritos pela mitofagia. LRRK2 também é um substrato para autofagia mediada por chaperona.
Os alelos mutantes associados à doença de LRRK2 (R1441C, G2019S, I2020T) geralmente apresentam atividade quinase elevada.
A atividade da LRRK2 tem sido associada à geração de espécies reativas de oxigênio (EROs), que contribuem para a patogênese da doença de Parkinson. Essa atividade depende da fosforilação da NADPH oxidase 2 (NOX2) mediada pela LRRK2. Especificamente, a LRRK2 promove a fosforilação ativadora da subunidade p47phox da NOX2 no resíduo S345.
Significado clínico As mutações encontradas neste gene foram associadas à doença de Parkinson tipo 8.
A mutação G2019S resulta em aumento da atividade da quinase e é uma causa relativamente comum de doença de Parkinson familiar em caucasianos. O aminoácido Gly mutado é conservado em todos os domínios da quinase de todas as espécies.
A mutação G2019S é uma das poucas mutações do gene LRRK2 comprovadamente causadoras da doença de Parkinson. Destas, a G2019S é a mais comum no mundo ocidental, representando cerca de 2% de todos os casos de doença de Parkinson em caucasianos norte-americanos. Essa mutação é mais comum em certas populações, sendo encontrada em aproximadamente 20% de todos os pacientes judeus asquenazes com doença de Parkinson e em aproximadamente 40% de todos os pacientes com doença de Parkinson de ascendência árabe berbere do norte da África.
Inesperadamente, estudos de associação em todo o genoma encontraram uma associação entre LRRK2 e a doença de Crohn, bem como com a doença de Parkinson, sugerindo que as duas doenças compartilham vias comuns.
Foram feitas tentativas de cultivar cristais do LRRK2 a bordo da Estação Espacial Internacional, pois o ambiente de baixa gravidade torna a proteína menos suscetível à sedimentação e convecção e, portanto, mais cristalizável.
Mutações no gene LRRK2 são o principal fator que contribui para o desenvolvimento genético da doença de Parkinson, e mais de 100 mutações nesse gene demonstraram aumentar a chance de desenvolvimento da DP. Essas mutações são mais comumente observadas em populações de árabes berberes, chineses e japoneses do norte da África.
Desenvolvimento terapêutico Vários estudos pré-clínicos descobriram que a inibição ou silenciamento de LRRK2 pode ser terapeuticamente benéfico para o tratamento da doença de Parkinson. Houve esforços para desenvolver terapias para a doença de Parkinson direcionadas a LRRK2, incluindo inibidores de LRRK2 e oligonucleotídeos antisense (ASOs) direcionados a LRRK2.
Referências
Categoria:Doença de Parkinson Categoria:Genes no cromossoma 12