Gerald I. Shulman, MD, PhD, MACP, MACE, FRCP, é um médico-cientista norte-americano especializado em endocrinologia e metabolismo. É Professor George R. Cowgill de Medicina (Endocrinologia) e Professor de Fisiologia Celular e Molecular na Yale School of Medicine. Shulman também atua como co-diretor do Yale Diabetes Research Center.
Educação Shulman obteve o grau de Bachelor of Science em biofísica pela University of Michigan em 1974, graduando-se com altas honras e distinção. Recebeu o M.D. e o Ph.D. em fisiologia pela Wayne State University em 1979. De 1979 a 1981, completou o internato e a residência em medicina interna no Duke University Medical Center. Posteriormente, concluiu o fellowship clínico e de pesquisa em endocrinologia e metabolismo no Massachusetts General Hospital/Harvard Medical School de 1981 a 1984.
Carreira acadêmica Shulman iniciou a carreira acadêmica na Harvard Medical School, atuando como instrutor e, depois, professor assistente de medicina de 1984 a 1987. Em 1987, ingressou no corpo docente da Yale University como professor assistente de medicina. Foi promovido a professor associado em 1989 e, em 1996, tornou-se professor titular de medicina interna e de fisiologia celular e molecular. Entre 1987 e 1993, foi também docente no Departamento de Biofísica Molecular e Bioquímica de Yale.
Em 2009, foi nomeado o primeiro Professor George R. Cowgill de Química Fisiológica em Yale, cargo que continua a ocupar.
Shulman atuou como diretor associado do Yale Diabetes Endocrinology Research Center e do Yale Medical Scientist Training Program entre 1992 e 2012. Em 2012, tornou-se co-diretor do Yale Diabetes Research Center.
Ele integrou os conselhos editoriais de periódicos como Journal of Clinical Investigation, Cell Metabolism, Science Translational Medicine, e Proceedings of the National Academy of Sciences. Foi também investigador do Howard Hughes Medical Institute durante 21 anos e, atualmente, é investigador emérito.
Pesquisa
Na Faculdade de Medicina de Yale, Shulman investigou a fisiopatologia da resistência à insulina, doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD), esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH), diabetes mellitus tipo 2 (T2D), e condições cardiometabólicas relacionadas.
Seu laboratório desenvolveu e aplicou novas técnicas de RMN com , e para medir o metabolismo intracelular de glicose, lipídios e mitocôndrias in vivo. Esses métodos permitiram uma avaliação em tempo real e não invasiva dos fluxos metabólicos de forma tecido-específica. Estudos iniciais de seu grupo identificaram defeitos na síntese de glicogênio muscular estimulada por insulina, atribuídos à redução da atividade de transporte de glicose, em indivíduos com T2D. Pesquisas posteriores estenderam essas descobertas para indivíduos com pré-diabetes e obesidade e demonstraram que o exercício físico poderia contornar esse defeito e reverter a resistência à insulina muscular.
Usando a RMN de , Shulman relatou que o conteúdo de lipídio intramiocelular é um forte preditor de resistência à insulina muscular tanto em adultos quanto em crianças, e que o conteúdo lipídico hepático é um forte preditor de resistência à insulina hepática tanto em humanos quanto em modelos de roedores com MASLD.
Sua equipe mostrou que a resistência à insulina induzida por lipídios no músculo esquelético decorre de um transporte de glicose prejudicado devido a alterações na sinalização da insulina, desafiando a clássica hipótese do ciclo de Randle.
Shulman propôs que a resistência à insulina induzida por lipídios resulta do acúmulo de sn-1,2-diacilglicerol (DAG) na membrana plasmática, que ativa novas isoformas da proteína quinase C (nPKC)—PKCθ no músculo esquelético e PKCε no fígado e no tecido adiposo branco—prejudicando a sinalização da insulina.
O laboratório de Shulman explorou intervenções como perda de peso, tiazolidinedionas, adiponectina, leptina e protonóforos mitocondriais com alvo hepático para reverter a resistência à insulina, reduzindo o DAG da membrana plasmática e inibindo a via da nPKC.
Ele também foi pioneiro em métodos de RMN com e para medir a síntese de ATP e a oxidação mitocondrial in vivo. Sua equipe identificou declínios relacionados à idade na oxidação de gordura mitocondrial, ligados à resistência à insulina em indivíduos idosos, e em descendentes de pessoas com T2D que apresentavam resistência à insulina. Eles mostraram que a ativação crônica da AMPK impulsiona a biogênese mitocondrial através do aumento da expressão de PGC-1α.
Shulman usou RMN com para quantificar as taxas de glicogenólise e gliconeogénese hepáticas, mostrando que a última é responsável por mais da metade da produção de glicose hepática em jejum após um jejum noturno, o que refutou a hipótese de Cahill de que a glicogenólise hepática é responsável por >90% da produção de glicose em humanos após um jejum noturno. Seu grupo então aplicou a mesma técnica para avaliar as taxas de gliconeogênese em pacientes com T2D mal controlado e demonstrou que praticamente todo o aumento na produção de glicose pode ser atribuído ao aumento das taxas de gliconeogênese e que a metformina reduz a produção de glicose hepática nesses indivíduos ao diminuir a taxa de gliconeogênese hepática. Ele também demonstrou que a metformina suprime a gliconeogênese hepática ao inibir o Complexo IV e alterar o estado redox citosólico.
Seu laboratório desenvolveu o método de Análise de Traçador de Isótopos Posicionais por RMN (PINTA) para medir os fluxos mitocondriais hepáticos. Com isso, eles mostraram os mecanismos pelos quais a restrição calórica reverte o diabetes, como a leptina mantém a gliconeogênese durante o jejum, como o ciclo glicose-alanina regula a oxidação de gordura hepática, e como o glucagon estimula a gliconeogênese via receptor IP3R1 e CaMKII.
Sua pesquisa também explorou como a adiponectina, leptina e fatores de crescimento de fibroblastos (FGF-1, FGF-19 e FGF-21) regulam o metabolismo da glicose no fígado. Contrariando a visão predominante de que a insulina suprime agudamente a gliconeogênese hepática por meio da repressão transcricional mediada por FoxO1, a equipe de Shulman mostrou que a supressão ocorre principalmente pela inibição da lipólise no adipócito branco, reduzindo o fluxo de glicerol e ácido graxo para o fígado. Isso leva a uma diminuição da ativação do piruvato carboxilase pelo acetil-CoA e a uma menor produção de glicose derivada do glicerol. Eles demonstraram ainda que o aumento do fluxo hepático de acetil-CoA e glicerol—resultante da inflamação do tecido adiposo branco—são os principais impulsionadores da gliconeogênese elevada em modelos de roedores com diabetes mellitus tipo 2 (T2D).
Com base na hipótese do sn-1,2 DAG–nPKC, o laboratório de Shulman desenvolveu protonóforos mitocondriais com alvo hepático que reduzem a esteatose, a resistência à insulina, a inflamação e a fibrose hepática em modelos de roedores e primatas não-humanos com MASLD e MASH. Esses compostos avançaram para a avaliação clínica.
Honrarias selecionadas Membro eleito da American Society for Clinical Investigation (1990) Outstanding Investigator Award for Clinical Research, AFCR (1995) Master of Arts (honorário), Yale University Outstanding Scientific Achievement Award, American Diabetes Association (1997) Diabetes Care Research Award, JDRF International (1997) Membro eleito da Association of American Physicians (1997) Fellow da International Society of Magnetic Resonance in Medicine (1998) Novartis Investigator Prize in Diabetes (1999) Prêmio E.H. Ahrens Jr., Association for Patient-Oriented Research (2001) Prêmio Yamanouchi USA Foundation (2003) Distinguished Clinical Scientist Award, American Diabetes Association (2004) Membro eleito da Academia Nacional de Medicina dos Estados Unidos (2005) Membro eleito da National Academy of Sciences (2007) Naomi Berrie Award for Outstanding Diabetes Research, Columbia University (2007) Stanley J. Korsmeyer Award, ASCI (2008) Distinguished Leader in Insulin Resistance Award (2008) Fellow eleito da American Association for the Advancement of Science (2009) Outstanding Clinical Investigator Award, Endocrine Society (2012) Sir Philip Randle Award, Biochemical Society (2013) Eleito Master da American Association of Clinical Endocrinology (2015) Solomon Berson Award, American Physiological Society (2016) Fellow inaugural, American Physiological Society (2016) Distinguished Alumni Award, Wayne State University (2016) Medalha Banting pelo Conjunto da Obra Científica, American Diabetes Association (2018) Membro eleito da American Academy of Arts and Sciences (2018) Arthur Riggs Award, City of Hope (2019) Stanley Mirsky Award, Icahn School of Medicine at Mount Sinai (2019)https://medicine.yale.edu/news-article/kudos-july-2019/ Samuel Eichold II Memorial Award, American College of Physicians (2020) Prêmio Internacional Manpei Suzuki para Pesquisa em Diabetes (2021) Eleito Master do American College of Physicians (2021) Fellow of the Royal College of Physicians (2021) EASD-Lilly Centennial Anniversary Prize for Landmark Discoveries in Diabetes, European Association for the Study of Diabetes (2023) Bodil Schmidt-Nielsen Distinguished Mentor and Scientist Award, American Physiological Society (2024) EASD-Novo Nordisk Foundation Diabetes Prize for Excellence (2025)
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