A interleucina-1 alfa (IL-1α), tamén chamada hematopoetina 1, é unha citocina da familia da interleucina 1 que en humanos está codificada no xene IL1A do cromosoma 2. En xeral, a interleucina 1 é responsable da produción de inflamación, e da promoción da febre e sepse. Estanse desenvolvendo inhibidores da IL-1α para interromper eses procesos e tratar as enfermidades causantes.
A IL-1α prodúcena principalmente os macrófagos activados, así como os neutrófilos, células epiteliais e células endoteliais. Posúe actividades metabólicas, fisiolóxicas e hematopoéticas e desempeña un dos papeis centrais na regulación das respostas inmunes. Únese ao receptor de interleucina 1. Intervén na vía que activa o factor de necrose tumoral alfa.
Descubrimento
A interleucina 1 foi descuberta por Gery en 1972. Deulle o nome de factor activador do linfocito (LAF) porque era un mitóxeno do linfocito. Ata 1985 non se descubriu que a interleucina 1 consistía en dúas proteínas diferentes, agora chamadas interleucina 1 alfa e interleucina 1 beta.
Nomes alternativos
Outros nomes que se lle teñen dado foron factor activador de fibroblastos (FAF), factor activador de linfocitos (LAF), factor activador de células B (BAF), mediador endóxeno do leucocito (LEM), factor activador do timocito derivado de célula epidérmica (ETAF), indutor A amiloide sérico ou factor estimulante do hepatocito (HSP), catabolina, hemopoetina-1 (H-1), piróxeno endóxeno (EP) e factor indutor da proteólise (PIF).
Síntese e estrutura A IL-1α é un membro peculiar da familia das citocinas porque a estrutura do seu precursor sintetizado inicialmente non contén un fragmento de péptido sinal (o mesmo ocorre con IL-1β e a IL-18). Despois de ser procesada pola eliminación de varios aminoácidos N-terminais por proteases específicas, o péptido resultante denomínase forma "madura". A calpaína, unha cisteína protease activada por calcio, asociada coa membrana plasmática, é a responsable primaria da clivaxe do precursor de IL-1α dando a molécula madura. Tanto o precursor de 31 kDa da IL-1α coma a súa forma madura de 18kDa son bioloxicamene activos.
O precursor de 31 kDa de IL-1α sintetízase en asociación con estruturas citoesqueléticas (microtúbulos), a diferenza da maioría das proteínas segregadas, as cales son traducidas en ribosomas asociados do retículo endoplasmático rugoso.
A estrutura tridimensional do IL-1α consta dun barril co extremo aberto composto enteiramente de febras beta-pregadas. A análise da estrutura cristalina da forma madura da IL-1α mostra que ten dous sitios para a unión co receptor de IL-1. Hai un sitio primario de unión localizado no extremo aberto do barril, que é similar pero non idéntico ao da IL-1β.
Produción e fontes celulares
A IL-1α prodúcena constitutivamente as células epiteliais. Encóntrase en cantidades substanciais na epiderme humana normal e está distribuída nunha proporción de 1:1 entre as células epidérmicas vivas e as células do estrato córneo da pel. A produción constitutiva de grandes cantidades do precursor de IL-1α polos queratinocitos epidérmicos saudables interfire co importante papel da IL-1α nas respostas inmunes, funcionando a pel como unha barreira que impide a entrada de microorganismos patóxenos no corpo.
O papel esencial da IL-1α no mantemento da función de barreira da pel, especialmente co paso dos anos, é unha explicación adicional da produción constitutiva de IL-1α na epiderme.
Coa excepción dos queratinocios da pel, algunhas células epiteliais e certas células do sistema nervioso central, o ARNm que codifica a IL-1α (e, por tanto, tamén a propia IL-1α) non se observan en estado de boa saúde na maioría dos tipos celulares, tecidos e sangue, a pesar das amplas actividades fisiolóxicas, metabólicas, haematopoéticas e inmunolóxicas da IL-1α.
Moitas outras células poden ser inducidas só se son activadas a transcribir os xenes da IL-1α e producen a forma precursora da IL-1α. Entre elas están os fibroblastos, macrófagos, granulocitos, eosinófilos, mastocitos e basófilos, células endoteliais, plaquetas, monocitos, liñas de células mieloides, linfocitos T e B, astrocitos, células mesanxiais renais, células de Langerhans, células dendríticas dérmicas, células asasinas naturais, linfocitos granulares grandes, microglía, neutrófilos, células dos ganglios linfáticos, células placentarias maternas e outros tipos de células.
Estes datos suxiren que a IL-1α é unha citocina epidérmica.
Interaccións
O IL1A presenta interaccións con HAX1, e NDN.
Aínda que hai moitas interaccións da IL-1α con outras citocinas, a máis consistente e clinicamente máis relevante é o seu sinerxismo co TNF. A IL-1α e o TNF son citocinas da fase aguda que actúan promovendo a febre e a inflamación. Hai poucos exemplos nos cales non se demostrase o sinerxismo entre a IL-1α e o TNFα. Entre eles están a radioprotección, a reacción de Shwartzman, a síntese de PGE2, comportamento de náuseas, produción de óxido nítrico, síntese do factor de crecemento dos nervios, resistencia á insulina, perda de masa corporal media e síntese de IL-8 e quimiocinas.
Moléculas reguladoras
A molécula reguladora máis importante da actividade da IL-1α é IL-1Ra, que se produce xeralmente nun exceso molar de 10 a 100 veces. Ademais, a forma soluble da IL-1R de tipo I ten unha alta afinidade pola IL-1α e é producida nun exceso de 5 a 10 veces molar. A IL-10 tamén inhibe a síntese de IL-1α.
Actividade biolóxica
In vitro
A IL-1α posúe efectos biolóxicos sobre as células no rango picomolar a femtomolar. En concreto, a IL-1α: Estimula os queratinocitos e macrófagos para producir IL. Induce a síntese de procoláxeno tipo I e III. Causa a proliferación de fibroblastos, induce a secreción de colaxenase, induce os rearranxos citoesqueléticos, induce a secreción de IL-6 e GCSF. Induce a síntese de ciclooxixenase e a liberación de prostaglandina PGE2. Causa a fosforilación de proteínas de shock térmico. Causa a proliferación de células de músculo liso, queratinocitos e estimula a liberación doutras citocinas polos queratinocitos. Induce a liberación de TNFα por células endoteliais e liberación de Ca2+ de osteoclastos. Estimula os hepatocitos para a secreción de proteínas de fase aguda. Induce a proliferación de células CD4+, produción de IL-2, células coestimuladoras CD8+/IL-1R+, induce a proliferación de células B maduras e a secreción de inmunoglobulinas. Mata un número limitado de tipos de células tumorais.
In vivo
Pouco despois do comezo da infección no organismo, a IL-1α activa un conxunto de procesos de resposta no sistema inmunitario. Concretamente, a IL-1α: Estimula a proliferación de fibroblastos. Induce síntese de proteases, e a subseguinte proteólise do músculo, a liberación de todos os tipos de aminoácidos ao sangue e estimula a síntese de proteínas da fase aguda Cambia o contido en ións metálicos do plasma sanguíneo ao incrementar a concentración de cobre e diminuír a de zinc e ferro. Incrementa os neutrófilos do sangue. Activa a proliferación de linfocitos e induce febre.
A IL-1α administrada topicamente tamén estimula a expresión do factor de crecemento de fibroblastos (FGF) e factor de crecemento epidérmico (EGF), e, en consecuencia, a proliferación de fibroblastos e queratinocitos. Isto, xunto coa presensza dun gran depósito de precursor de IL-1α nos queratinocitos, suxire que a IL-1α liberada localmente pode xogar un importante papel e acelerar a curación de feridas.
A IL-1α protexe contra as doses letais de irradiación γ en ratos, posiblemente como resultado da actividade de hemopoetina 1.
Aplicacións
Farmacéuticas
Os ensaios clínicos realizados coa IL-1α estaban especialmente deseñados para imitar os estudos protectores feitos en animais. A IL-1α foi administrada a pacientes sometidos a transplantes de medula ósea autólogos. O tratamento con 50 ng/kg IL-1α desde o día cero da transferencia de medula ósea autóloga ou de células nai tivo como resultado unha recuperación máis temperá da trombocitopenia en comparación cos controis históricos. A IL-1α está a ser avaliada actualmente en ensaios clínicos como unha terapia potencial en indicacións oncolóxicas.
Un anticorpo terapéutico anti-IL-1α chamado MABp1 está probándose en ensaios clínicos pola súa posible actividade antineoplástica en tumores sólidos. Bloquear a actividade da IL-1α ten o potencial de tratar enfermidades da pel como o acne.
Notas
Véxase tamén Outros artigos Interleucina 1 Interleucina 1 beta Antagonista do receptor de interleucina 1
Bibliografía
Ligazóns externas
Categoría:Citocinas