El factor H, també conegut com a proteïna CFH, és una destacada glicoproteïna sèrica (a concentracions típiques de 110-615 μg/ml) del sistema del complement encarregada de regular la via del complement alternatiu en el plasma, sobre la superfície de les cèl·lules i de teixits propis; assegurant que el sistema de complement es dirigeix cap a patògens o un altre material perillós i no danya el teixit de l'hoste.

El factor H regula l'activació del complement en cèl·lules i superfícies mitjançant la unió a C3b, accelerant la desintegració de la via alternativa C3-convertasa, C3bBb; i la possessió d'activitat cofactora per a la divisió de C3b del factor I, que resulta en una funció inhibidora.

Funció El factor de complement H ajuda a regular una part de la resposta immunitària del cos coneguda com a sistema del complement. Aquest sistema requereix una regulació molt estricta per evitar una activació excessiva o inespecífica, de manera que només s'adreci a materials no desitjats i no danyi les cèl·lules sanes del cos.

Concretament, el factor H és important en la regulació de la via alternativa (AP) del complement, juntament amb altres molècules com la proteïna C3 (i els seus fragments C3a i C3b), el factor B, el factor D i el factor I.

A més de la regulació de la via alternativa del sistema complement, el factor H protegeix les cèl·lules pròpies davant d'un atac inespecífic del complement actuant com a un inhibidor d'aquesta via i conseqüentment, evita que el sistema de complement s'activi quan no és necessari. És capaç d'adherir-se a les membranes de les cèl·lules pròpies reconeixent i unint-se als seus dominis, evitant així l'opsonització de la cèl·lula, protegint-la. Cal destacar que la proteïna CFH exerceix la seva acció protectora sobre cèl·lules i superfícies pròpies però no sobre superfícies de bacteris o virus. No obstant això, hi ha excepcions importants, com per exemple el patogen bacterià, Neisseria meningitidis (també anomenat meningococcus).

Es creu que l'acció protectora del factor H prové de la capacitat d'aquest d'adoptar conformacions amb activitats més baixes o més altes com a cofactor per a l'activitat acceleradora de la desintegració de C3. La conformació de menor activitat és la forma predominant en solució i és suficient per controlar l'amplificació de la fase fluida. D'altra banda, la conformació més activa és induïda quan el Factor H s'uneix a glicosaminoglicans (GAGs) i àcids siàlics que generalment són presents en les cèl·lules hostes.

Estructura La proteïna CFH o FH és una glicoproteïna plasmàtica sintetitzada pel fetge amb una massa molecular de 150-155 kDa. És una proteïna molt soluble i abundant en el plasma a concentracions normals de 110-615 μg/ml. Està formada per 20 dominis repetitius units per enllaços curts (d’entre tres i vuit residus d'aminoàcids) i compostos per 60 aminoàcids anomenats complement control protein domains (CPP), o també anomenats short consensus repeats (SCR). Cadascun dels CPP tenen 4 residus de cisteïna disulfur enllaçats en una posició 1-3 2-4, i un nucli hidròfob construït al voltant d'un residu de triptòfan gairebé invariant. La seva estructura i estabilitat tridimensional és dependent de la formació de ponts disulfur interns en els dominis CCP. Els CCPs 1–4 i CCPs 19–20 s'uneixen a C3b mentre que els CCPs 7 i CCPs 19–20 s'uneixen a GAGs i àcid siàlic.

Com totes les proteïnes conté una regió N-terminal (que ocupa els dominis 1-4) capaç de regular l'activació del sistema complement en el plasma, i una regió C-terminal (que ocupa els dominis 19-20) que permet la unió transitòria de la proteïna a les superfícies cel·lulars. Aquesta última funció permet el reconeixement de les cèl·lules per part del sistema complement evitant així dany indiscriminat.

El factor H està codificat per un únic gen, el gen HF1 localitzat en el cromosoma humà 1q32. El gen HF1 està estretament relacionat amb altres gens com HFR1, HFR2, HFR3 HFR4 i HFR5 que codifiquen per 5 proteïnes plasmàtiques humanes relacionades amb el factor H.

Característiques bioquímiques Per anàlisi de RMN, es va determinar que el mòdul-3 del factor H tenia ressemblança amb el mòdul-3 del factor B, atès que ambdós competien per unir a C3b.

Utilitzant cristal·lografia de raigs X, es va resoldre l'estructura dels dominis C-terminal recombinants 19 i 20 de CFH a resolució d'1,8-angstrom. L'estructura va revelar que el domini-20 conté una hèlix alfa curta, així com un tros de residus bàsics a la seva base. La majoria de mutacions associades a l'aHUS desestabilitzen l'estructura o el clúster en una regió única en la superfície del domini-20. L'anàlisi de mutacions va indicar que la regió està involucrada en la unió C3b. Així, es va conclure que la majoria de les mutacions associades a l'aHUS a la superfície dels dominis CFH 19 i 20 interfereixen amb la interacció de CFH i C3b.

Es va presentar l'estructura del factor H amb el seu lligand patogen de proteïnes superficials a Neisseria meningitidis. Això va revelar com l'important patogen humà N.meningitidis subverteix les respostes immunitàries imitant a l'hoste, utilitzant proteïna en lloc de la química de carbohidrats carregats per reclutar el regulador del complement de l'hoste, el factor H. L'estructura també va indicar la base molecular de l'especificitat de l'hoste de la interacció entre el factor H i el meningococ.

Mecanisme d'acció En la via alternativa del sistema complement es forma un complex de proteasa inestable, la C3-convertasa que rep el nom de C3bBb. Aquest complex és capaç d'escindir la cadena alfa de la proteïna C3 fent que quedi al descobert un tioèster intern que serà molt reactiu amb nucleòfils. Això li dona a C3bBb un potencial per unir-se covalentment a superfícies biològiques, el que portarà a una opsonització i a la posterior opsonofagocitosis de la molècula o patogen opsonitzat. L'opsonització també promourà la propagació d'una cascada de senyalització que resultarà en l'alliberació de pèptids del complement, com les anafilotoxines, i la formació de complexos lítics d'atac a la membrana marcada.

El factor H accelera la descomposició de la via alternativa C3-convertasa. Juntament amb el factor I, provoquen la proteòlisi de C3b tallant la seva cadena alfa per generar dos fragments, un dels quals, el que queda unit a la superfície biològica, quedarà inactivant i passarà a dir-se iC3b (C3b inactiva). Aquest procés dut a terme pels dos factors, l'H i l'I, permet aturar tant l'opsonització com la funció del complement.

La rapidesa d'inactivació de l'estructura C3bBb per part del factor H dependrà de la composició química de la superfície on estigui unida el C3b. En presència d'àcid siàlic, l'afinitat entre el factor H i el C3b augmenta, fent que el segon es desactivi amb major rapidesa i facilitat. La presència de GAGs (glucosaminoglicans) també pot augmentar la velocitat de desactivació la presència de GAGs miniatura|393x393px|El factor H presenta llocs d'unió específics a molècules com CRP, C3b o heparina en els seus diferents dominis. La unió a aquestes molècules permet al factor H fer les seves funcions. El principal lloc d'unió de C3b en el factor H es troba proper als dominis CPP 1-4 en la regió N-terminal d'aquest, però ha estat demostrat que com a mínim hi ha dos llocs d'unió en el factor H per un mateix complex C3b-superfície. La interacció que es dona entre les dues molècules involucra com a mínim dues regions en C3b que comprenen els residus 1187-1249 i 727-768. Múltiples interaccions entre les dues estructures podrien proporcionar flexibilitat pel funcionament o aturament de la via alternativa del sistema complement. A més del lloc d'unió a C3b, el factor H també te altres llocs d'unió als polianions, principalment en els dominis CPP 12-15, on es unirà amb l'heparina, per exemple. Una altra molècula que pot adherir-se al factor H és la CRP (C-reactive protein), una molècula que actua íntimament amb el factor H per les seves funcions en l'activació de la via clàssica del complement i en la inactivació de la via alternativa del complement.

Alternativament als reguladors units a la membrana, l'activació de la via alternativa del complement a les superfícies cel·lulars estarà regulada per l'afinitat entre la superfície i el factor H. La interacció i l'afinitat, principalment amb heparina i àcid siàlic, és important per discriminar entre superfícies pròpies i no pròpies. En absència del factor H o absència d'aquestes substàncies que permeten la seva unió a la superfície, l'activació del complement no queda restringida, el que portarà a diferents processos patològics.

A part d'unions amb C3b, heparina i CRP, el factor H presenta seqüències que reconeixen diversos microorganismes, els quals s'uneixen a dominis CPP específics del factor H i l'utilitzen com a protecció davant la fagocitosi del sistema complement. Alguns exemples són els bacteris Neisseria gonorrhoeae en els dominis 16-20 i Streptococcus pneumoniae, en els dominis 8-15 o el fong Candida albicans en els dominis 18-20. De la mateixa manera que els microorganismes, les cèl·lules tumorals també utilitzen aquesta estratègia per evadir el sistema complement, segrestant el factor H per a que s'adherexi a les seves superfícies evitant així la seva lisi i permeten la seva proliferació sense perill de ser eliminades atès que estan protegits pel factor H.

Importància i alteracions clíniques Mutacions i polimorfismes en el gen CFH, el codificant del factor H, es tradueixen en afectacions i malalties en les persones que les pateixen, indicant així la importància de dit factor en l'organisme i com afecta si aquest es veu perjudicat.

Degeneració macular relacionada amb l'edat (DMAE) La degeneració macular relacionada amb l'edat (DMAE) és un trastorn ocular degeneratiu que provoca ceguesa irreversible, majoritàriament a persones grans. Clínicament, la DMAE afecta inicialment a la zona central de la retina coneguda com la màcula, que impedeix la visió central, imprescindible en activitats quotidianes com llegir, conduir o identificar a persones i objectes. Compren des d'una fase primerenca a una fase tardana (DMAE avançada). La DMAE avançada es classifica en la forma no exsudativa o atròfica (DMAE seca) i en la forma exsudativa o neovascular (DMAE humida). La pèrdua de visió més severa s'associa típicament amb la forma humida. Múltiples factors genètics, el metabolisme lipídic, l'estrès oxidatiu i l'envelliment, juguen un paper en l'etiologia de la DMAE. La desregulació genètica de la DMAE s'estableix en el 46% i el 71% de la contribució a la malaltia, sent CFH i ARMS2/HTRA1 els dos loci de risc més notables entre els 103 loci associats a la DMAE fins ara. Tanmateix, s'ha demostrat que les variants genètiques del factor H amb major efecte en el risc de DMAE d'un individu, estan implicades en l'amortiment dels efectes de la via alternativa de complement. L'estrany canvi de codi funcional p.R1210C, en CFH resulta en una deficiència funcional en el factor H i condueix a un risc substancialment més alt de degeneració macular, així com a condicions renals mediades pel complement.

El 2005, diversos grups de recerca independents van identificar un SNP en CFH, que resulta en el canvi de proteïna p.Y402H, com a factor de risc per a la DMAE present en al voltant d'un terç dels europeus. Tot i que la seva freqüència d'al·lels varia considerablement entre diferents poblacions, Y402H s'ha associat de manera consistent amb l'aparició i progressió de la DMAE. Els heterozigots tenen aproximadament set vegades majors probabilitats d'associació amb la DMAE. Aquest SNP, localitzat en el mòdul CCP 7 del factor H, s'ha demostrat que afecta la capacitat de la proteïna del factor H per localitzar llocs d'inflamació en teixits retinals (per exemple, per polianions i pentraxines) i per regular la funció de la proteïna H del factor 1 a 7.

Glomerulonefritis