La panbronquiolitis difusa (PBD) es una enfermedad pulmonar inflamatoria de causa desconocida , la mayor. incidencia se da en paciente asiático.http://www.archbronconeumol.org/es/panbronquiolitis-difusa-una-rara-enfermedad/articulo/90128699/ Panbronquiolitis difusa. Una rara enfermedad en países occidentales. Archivos de Bronconeumología, 2012; 48: 184-5. - Vol. 48 Núm.05 DOI: 10.1016/j.arbres.2011.12.010. Consultado el 10 de enero de 2014 Es una forma grave y progresiva de bronquiolitis, una enfermedad inflamatoria de los bronquiolos (pequeños conductos de aire en los pulmones). El término panbronquiolitis se refiere a la inflamación en todas las capas de los bronquiolos respiratorios (que participan en el intercambio de gases), mientras que difusa significa que las lesiones aparecen a lo largo de ambos pulmones. La PBD causa inflamación severa y lesiones nodulares de los bronquiolos terminales, sinusitis crónica y tos intensa con abundante producción de esputo.
Se cree que la enfermedad se da cuando existe susceptibilidad, o una deficiencia del sistema inmune ante diferentes bacterias o virus que causan PBD, ello ocasionado por varios genes que se encuentran predominantemente en personas provenientes de Asia oriental. La mayor incidencia se da entre los japoneses, seguidos por los coreanos. La PBD ocurre con mayor frecuencia en varones, y por lo general comienza alrededor de los 40 años. Ésta fue reconocida como una enfermedad nueva a principios de la década de 1960, y se le dio el nombre formal de panbronquiolitis difusa en 1969.
Sin tratamiento, la PBD evoluciona a bronquiectasia, una enfermedad pulmonar irreversible que implica la dilatación de los bronquiolos, y la acumulación de moco en las vías bronquiolares. El tratamiento de la PBD con antibióticos macrólidos como la eritromicina alivia los síntomas y aumenta el tiempo de vida, pero actualmente la enfermedad no tiene cura conocida. Eventualmente, la PBD puede originar insuficiencia respiratoria y problemas cardiacos.
Clasificación El término "bronquiolitis" generalmente se refiere a la inflamación de los bronquiolos. La PBD se clasifica como una forma de "bronquiolitis primaria", lo que significa que la causa subyacente de la bronquiolitis está relacionada con los bronquiolos. Junto con la PBD, otras formas de bronquiolitis primaria incluyen: bronquiolitis obliterante, bronquiolitis folicular, bronquiolitis respiratoria, enfermedades asociadas a la inhalación de polvos minerales, y otras. Las bronquiolitis que no se consideran como "primarias", a diferencia de la PBD, se asocian con enfermedades de vías respiratorias más grandes, como la bronquitis crónica.
Signos y síntomas Los síntomas de la PBD incluyen sinusitis crónica (inflamación de los senos paranasales), sibilancias, crepitaciones (ruidos respiratorios causados por obstrucciones como: presencia de flema y secreciones en los pulmones), disnea (dificultad para respirar) y tos severa que produce gran cantidad de esputo (flema que se arroja por la boca). El esputo puede contener pus, y las personas afectadas pueden tener fiebre. Los signos típicos de la progresión de la PBD incluyen dilatación (ampliación) de los conductos bronquiales e hipoxemia (bajos niveles de oxígeno en la sangre). Si no se trata la PBD, pueden ocurrir bronquiectasias; estas se caracterizan por la dilatación y engrosamiento de las paredes de los bronquiolos, daño inflamatorio de las vías respiratorias hasta los bronquiolos terminales, y acumulación de mucosidad en los pulmones. La PBD se asocia con insuficiencia respiratoria progresiva, hipercapnia (aumento de los niveles de dióxido de carbono en la sangre), y con el tiempo puede ocurrir hipertensión pulmonar (presión arterial elevada en la vena y arteria pulmonar) y enfermedad cardiopulmonar (cor pulmonale, dilatación del ventrículo derecho del corazón, o "insuficiencia cardiaca derecha").
Causas thumb|right|200px|Los genes del antígeno leucocitario humano (HLA) se localizan en el cromosoma 6. La PBD es idiopática, es decir, se desconoce la causa exacta desde el punto de vista fisiológico, medioambiental o patogénico. Sin embargo, existen varios factores sospechosos de estar involucrados en su patogénesis (la forma en que se desarrolla la enfermedad).
El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) es una región genómica grande que se encuentra en la mayoría de los vertebrados, y está asociada con el sistema inmune. En humanos, este se localiza en el cromosoma 6. Un subconjunto del CMH en humanos es el antígeno leucocitario humano (HLA, del inglés human leukocyte antigen), que controla el sistema de presentación de antígenos, como parte de la inmunidad adaptativa frente a patógenos tales como bacterias y virus. Cuando las células humanas son infectadas por un patógeno, algunas de estas pueden presentar fragmentos de las proteínas del patógeno en sus superficies, lo que se llama "presentación de antígenos". A continuación, las células infectadas se convierten en blancos para los linfocitos T citotóxicos, que matan a las células infectadas para que puedan ser eliminadas del cuerpo.
La predisposición genética para la susceptibilidad a la PBD se ha localizado en dos haplotipos (una variación en la secuencia de nucleótidos o de genes entre cromosomas homólogos, la cual es más probable que se observe en individuos con rasgos o linaje comunes) de HLA comunes en las personas de origen asiático. HLA-B54 se asocia con la PBD en los japoneses, mientras que HLA-A11 se asocia con la enfermedad en los coreanos. Se cree que varios genes dentro de esta región de HLA de clase I son responsables de la PBD, al permitir una mayor susceptibilidad a la enfermedad. En la búsqueda de un gen asociado con la PBD, se consideraron los antecedentes genéticos comunes y las similitudes en el perfil de HLA en los japoneses y los coreanos afectados. Se ha sugerido que, en alguna posición entre HLA-B y HLA-A pudo ocurrir una mutación de un sospechoso gen de susceptiblidad a la enfermedad en un cromosoma ancestral que contenía HLA-B54 y HLA-A11. Luego, es posible que una serie de eventos de recombinación genética alrededor del locus (ubicación en un cromosoma) de la enfermedad pudo haber resultado en la asociación de la enfermedad con HLA-B54 en los japoneses y con HLA-A11 en los coreanos. Después de un estudio más profundo, se concluyó que cerca del locus HLA-B en el cromosoma 6p21.3 se encuentra un gen de susceptibilidad a la PBD. Dentro de esta zona ha continuado la búsqueda de una causa genética para esta enfermedad.
Debido a que muchos genes pertenecientes a HLA permanecen sin identificar, se ha utilizado la clonación posicional (un método utilizado para identificar un gen específico cuando solo se conoce su ubicación en un cromosoma) para determinar si un gen similar a la mucina podría asociarse con PBD. Adicionalmente, se investigaron las enfermedades causadas por los genes de HLA identificados en la región de susceptibilidad a la PBD. Una de éstas, el síndrome de linfocito desnudo I (BLS I, del inglés bare lymphocyte syndrome I), presenta una serie de similitudes con la PBD, incluyendo sinusitis crónica, inflamación y nódulos bronquiolares, y presencia de H. influenzae en los afectados. Tal como la PBD, el BLS I responde favorablemente al tratamiento con eritromicina, mostrando una resolución de los síntomas. Las similitudes entre estas dos enfermedades, el éxito correspondiente con el mismo tipo de tratamiento, y el hecho de que el gen responsable de BLS I se encuentra dentro del área causante de la PBD en HLA, estrecha el campo para el establecimiento de un gen responsable de la PBD. No se considera que jueguen un papel en la PBD los factores ambientales como la inhalación de gases tóxicos y el tabaquismo. Además, no se descartan causas medioambientales desconocidas o no genéticas, tales como bacterias o virus no identificados.
En la búsqueda de una causa genética de la PBD se ha considerado la fibrosis quística (FQ), una enfermedad pulmonar multisistémica progresiva, por algunas razones: la FQ, tal como la PBD, causa inflamación pulmonar grave, abundante producción de moco, infección, y muestra mayor predisposición genética en un determinado grupo geográfico, los caucásicos, mientras que es más rara en otros; considerando que la PBD predomina entre los asiáticos orientales, la FQ afecta principalmente a los individuos de ascendencia europea. Mientras que ningún gen ha sido implicado como la causa de la PBD, una mutación en un gen específico, que ocurre con mayor frecuencia en europeos, causa FQ. Esta mutación en el gen causante de FQ no es un factor en la PBD, pero se sabe que ocurre un único polimorfismo (variación) en este gen en muchos asiáticos no necesariamente afectados por alguna enfermedad. Se está investigando si este gen, en algún estado de mutación, podría contribuir a la PBD.
Fisiopatología La inflamación es una parte normal de la respuesta inmune humana, en la que se reúnen los leucocitos (glóbulos blancos de la sangre), incluyendo los neutrófilos (glóbulos blancos de la sangre que se especializan en causar inflamación), además se acumulan quimiocinas (proteínas liberadas de ciertas células, que activan o provocan una respuesta de otras células) en cualquier lugar en el cuerpo donde se producen infecciones bacterianas o virales. La inflamación interfiere con la actividad de las bacterias y los virus, y sirve para eliminarlos del cuerpo. En la PBD, algunas bacterias tales como Haemophilus influenzae y Pseudomonas aeruginosa pueden causar proliferación de células inflamatorias en los tejidos bronquiolares. Sin embargo, aun cuando no hay ninguna bacteria presente, persiste la inflamación en la PBD debido a una razón aún desconocida. En cualquiera de estas circunstancias, la inflamación en la PBD pueden ser tan grave que se forman nódulos que contienen células inflamatorias en las paredes de los bronquiolos. La presencia de inflamación e infección en las vías aéreas también resulta en la producción excesiva de moco, que debe ser expectorado como esputo. La combinación de inflamación, desarrollo de nódulos, infección, moco, y tos frecuente contribuye a las dificultades respiratorias en la PBD.
El hecho de que en la PBD persista la inflamación con o sin la presencia de P. aeruginosa y H. influenzae, proporciona un medio para determinar varios mecanismos de patogénesis de la PBD. Los leucotrienos son eicosanoides, moléculas de señalización sintetizadas a partir de ácidos grasos esenciales. Estos juegan un papel en muchas enfermedades pulmonares a causa de la proliferación de células inflamatorias y la excesiva producción de moco en las vías respiratorias. En la PBD y en otras enfermedades pulmonares, el mediador inflamatorio predominante relacionado con los neutrófilos es el leucotrieno B4, que se especializa en la proliferación de neutrófilos a través de quimiotaxis (movimiento de algunos tipos de células hacia o lejos de ciertas moléculas).
La inflamación en la PBD también es causada por la quimiocina MIP-1 alfa y su implicación con los linfocitos T CD8. Las beta defensinas, una familia de péptidos antimicrobianos que se encuentran en el tracto respiratorio, son responsables de la inflamación adicional en la PBD cuando está presente un patógeno como P. aeruginosa. Si está presente, el virus linfotrópico T humano tipo I, un retrovirus, modifica la patogénesis de la PBD infectando a los linfocitos T auxiliares y alterando de su eficacia en el reconocimiento de la presencia de patógenos conocidos o desconocidos implicados con PBD.
Diagnóstico