Cladribina, comercializada en sus formas inyectables bajo los nombres LEUSTATIN y LITAK, es un fármaco utilizado como agente antineoplásico en el tratamiento de la tricoleucemia (leucemia de células peludas, HCL por sus siglas en inglés, o reticuloendoteliosis leucémica) y la leucemia linfocítica crónica de células B (LLC o CLL, por sus siglas en inglés).
En su formulación oral (comprimidos), bajo el nombre comercial MAVENCLAD, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente (RMS, por sus siglas en inglés) muy activa definida mediante características clínicas o de imagen.
La cladribina (2-cloro-2'-desoxiadenosina, 2-CdA) es un análogo de purinas que inhibe de manera selectiva los linfocitos implicados en la patogénesis de la Esclerosis Múltiple (EM o MS, por sus siglas en inglés) y Leucemia Linfocítica Crónica de células B (LLC).Jain P et al. Desde una perspectiva química, mimetiza el nucleósido adenosina, aunque a diferencia de este, la Cladribina es relativamente resistente a la disociación por parte de la enzima adenosina desaminasa (ADA), lo que conlleva que se acumule en las células diana e interfiera con la capacidad de procesar el ADN.
La cladribina es introducida al medio interno celular mediante proteínas transportadoras específicas de nucleósido. Una vez en el interior, esta es sometida a fosforilación por parte de la enzima desoxicitidina quinasa (dCK) que da lugar a mononucleótido-2-clorodesoxiadenosina-5’-monofosfato (2-CdAMP), que por consiguiente es fosforilada al compuesto activo trifosforilado 2-clorodesoxiadenosina-5’-trifosfato (2-CdATP). En su forma activa, la cladribina se incorpora en el ADN celular, lo que desencadena la apoptosis. La acumulación celular de cladribina es dependiente de la proporción entre 2-CdATP y 5’nucleotidasa (5’-NT), la cual descompone e inactiva el compuesto. Esta proporción difiere entre tipos celulares, con elevados niveles en los linfocitos T y B, lo que convierte a estas células en una diana de forma selectiva. Contrariamente el ratio CdATP:5'NT es relativamente bajo en otros tipos celulares, siendo escasa su acción en células no hematológicas.
Usos terapéuticos La cladribina se utiliza como tratamiento de primera y segunda línea contra la tricoleucemia y la LLC de células B, y su administración es mediante infusión por vía intravenosa o subcutánea. Algunos investigadores han utilizado la formulación parenteral por vía oral para tratar pacientes con tricoleucemia. Se emplea a menudo en combinación con otros agentes citotóxicos, para tratar varios tipos de histiocitosis incluidas la enfermedad de Enfermedad de Erdheim-Chester e histiocitosis de células de Langerhans.
Siguiendo la aprobación por parte de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) de cladribina en comprimidos para el tratamiento de pacientes adultos con EMR de alta actividad definidos por características clínicas o de imagen en 2017, en julio de 2020, cladribina en comprimidos había obtenido autorización comercial en más de 75 países. En 2019, fue aprobada por la FDA para el tratamiento de las formas recurrentes de esclerosis múltiple, incluyéndose los subtipos recurrente-remitente y secundariamente progresiva (EMSP o SPMS, por sus siglas en inglés), en pacientes adultos que habían tenido una respuesta inadecuada, o que fuesen incapaces de tolerar, un fármaco alternativo indicado para el tratamiento de EM.Jamroz-Wiśniewska A et al.
La cladribina puede causar daño fetal cuando se administra a embarazadas y está clasificada por la FDA en la categoría D de fármacos en el embarazo; así mismo aún no se ha determinado su seguridad y eficacia en niños.
Mecanismo de acción Al ser un análogo de purinas, la cladribina (2-CdA), es llevada al interior de células en proliferación, incluyendo linfocitos B y T, para ser incorporada en la síntesis de ADN.
Desde una perspectiva química, mimetiza al nucleósido adenosina. Sin embargo, a diferencia de este, la Cladribina, posee una molécula de cloro en la posición 2 del anillo de purina, lo que le confiere resistencia parcial a la disociación por parte de la enzima adenosina desaminasa (ADA). Esto conlleva a que se acumule en las células diana e interfiera en su capacidad de procesar el ADN.
La cladribina, es introducida al interior celular mediante proteínas transportadoras específicas de nucleósido. Una vez en el interior, esta es sometida a fosforilación por parte de la enzima desoxicitidina quinasa (dCK) que da lugar a mononucleótido-2-clorodesoxiadenosina-5’-monofosfato (2-CdAMP), que seguidamente es fosforilado al compuesto activo trifosforilado 2-clorodesoxiadenosina-5’-trifosfato (2-CdATP). En su forma activa, la cladribina se incorpora a la vía de síntesis del ADN, donde interrumpe la reparación y síntesis de ADN, dando lugar a una acumulación de fragmentos de cadena de ADN. Esto es seguido de la activación del factor de transcripción p53, la liberación del citocromo c desde la mitocondria y eventualmente la muerte celular programada (apoptosis).
Otra familia de enzimas, las 5’-nucleotidasas (5’-NT), también poseen capacidad de desfosforilar la cladribina, haciéndola a esta inactiva. El subtipo más importante en este grupo aparentemente son las 5’-NT citosólica, c-5NCT1A y c-NT1B, las cuales son citosólicamente activas y específicas para análogos de purina.
La acumulación de cladribina en el interior celular es dependiente de la proporción 2-CdATP y 5’NT. Esta proporción difiere según el tipo celular, con altos valores en linfocitos T y B, lo que les convierte particularmente susceptibles a muerte celular. Las células con las ratios más altas son las células B, especialmente las células B del centro germinal y las células B vírgenes (o células B naive, en inglés). Esto ayuda a explicar que células B son más vulnerables a la apoptosis mediada por cladribina. DCK es la enzima limitante del índice de conversión del profármaco cladribina en su forma activa de trifosfato, lo que conlleva al agotamiento selectivo de los linfocitos B y T tanto en división como sin división. En cambio, la ratio CdATP:5’NT es relativamente baja en otros tipos celulares, siendo escasa la pérdida de células no hematológicas.
En la Esclerosis Múltiple, la efectividad de la cladribina podría ser debido a su capacidad de reducir de manera efectiva las células B, en concreto las células B memoria. En el ensayo fase III con cladribina oral en EM, CLARITY, la cladribina redujo de manera selectiva en un 80% las células B periféricas, comparado con solo un 40–45% de células T CD4+ y un 15-30% de células T CD8+. Más recientemente, la cladribina ha demostrado poder inducir supresión selectiva a largo plazo, en ciertos subtipos de células B, especialmente las células B memoria.
A pesar de que la cladribina es selectiva para las células B, la supresión mantenida de este tipo celular, lo cual parece contribuir a su efecto a largo plazo en la EM, no se explica por la expresión de genes o proteínas. En su lugar, la cladribina parece eliminar por completo las células B, pero mientras las células B naive, rápidamente migran desde los órganos linfoides, el grupo de células B memoria se repoblará muy lentamente desde la médula ósea.
Historia en tricoleucemia Ernest Beutler y Dennis A. Carson habían estudiado la deficiencia de la adenosina desaminasa y reconocieron que la falta de esta llevaba a la destrucción de linfocitos B, por lo que un fármaco diseñado para inhibir la adenosina desaminasa podría ser útil en linfomas. Carson seguidamente sintetizó la cladribina, e inició en 1980 la investigación clínica en Scripps, Beutler la puso a prueba como infusión intravenosa, y encontró que era especialmente útil para tratar la tricoleucemia. Ninguna compañía farmacéutica estaba interesada en vender el fármaco, pues la tricoleucemia era una enfermedad huérfana, por lo que el laboratorio de Beutler, la sintetizó y empaquetó, y la suministró a la farmacia de hospital; el laboratorio, además desarrolló una prueba para monitorizar los niveles en sangre. Este fue el primer tratamiento que llevó a una remisión mantenida de la tricoleucemia, la cual previamente era intratable.
En febrero de 1991, Scripps, inició una colaboración con Johnson & Johnson (J&J) para traer cladribina intravenosa al mercado, y en diciembre de ese año, J&J había realizado una nueva solicitud de medicamente (NDA, por sus siglas en inglés); la cladribina fue aprobada por la FDA en 1993 para la tricoleucemia como medicamento huérfano, y posteriormente ese mismo año fue aprobada en Europa
La formulación subcutánea fue desarrollada en Suiza en los inicios de los 90 y fue comercializada por Lipomed GmbH en la década del 2000
Perfil de seguridad de la cladribina en tricoleucemia La cladribina inyectable suprime la capacidad del cuerpo de producir nuevos linfocitos, células Natural Killer, y neutrófilos (llamado mielosupresión); datos de estudios en tricoleucemia mostraron que alrededor del 70% de las personas que toman el fármaco tuvieron menos glóbulos blancos y alrededor del 30% desarrollaron infecciones y algunos de los mismos progresaron a shock séptico; alrededor del 40% de las personas tuvieron menos glóbulos rojos traduciéndose en anemia severa; y sobre un 10% de las personas presentaron además menos plaquetas. En la dosificación empleada para el tratamiento de la tricoleucemia en 2 ensayos clínicos, 16% de las personas presentaron erupciones (rash cutáneo) y un 22% tuvo náuseas, la cual generalmente no conducía a vómito.
Historia de la cladribina en EM A mediado de los 90, Beutler, en colaboración con Jack Sipe, un neurólogo del Instituto Scripps, llevó a cabo numerosos ensayos clínicos explorando la utilidad de la cladribina en la esclerosis múltiple, basado en los efectos inmunosupresores del fármaco. El conocimiento de Sipe sobre la esclerosis múltiple, y el interés de Beutler en la enfermedad debido a su hermana quien también la padecía, dio lugar al inicio de una colaboración muy productiva entre ambos. Ortho-Clinical, una subsidiaria de J&J, realizó una nueva solicitud de fármaco (NDA) para la cladribina en EM, en 1997, pero que retiró a finales de los 90 tras disputas con la FDA solicitando datos clínicos adicionales.
Ivax adquirió los derechos para la administración oral de cladribina para tratar la EM de Scripps en el 2000, y se asoció con Serono en 2002 Ivax fue adquirido por Teva en 2006, y en el 2006 Merck KGaA obtuvo el control de la división de fármacos de Serono.
Una presentación oral del fármaco con ciclodextrina desallorada por Ivax y Serono, y más tarde Merck KGaA llevó a cabo ensayos clínicos. Merck KGaA envió una solicitud a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) en 2009, la cual fue rechazada en 2010, así como la apelación realizada en 2011.: Así mismo la nueva solicitud de fármaco de Merck KGaA a la FDA fue rechazada en 2011.>
El ratio beneficio-riesgo no estaba claro para los reguladores, y se requirieron estudios adicionales para abordar inquietudes relacionadas con la linfopenia severa y los casos de cáncer observados durante los ensayos pivotales.: Las fases 2 y 3 de los ensayos clínicos de EM aún estaban en curso al momento de la denegación, y Merck KGaA se comprometió a completarlos. Un metaanálisis de datos de los ensayos clínicos comparando el riesgo de cáncer con otras terapias modificadoras de la enfermedad demostraron que los comprimidos de cladribina no aumentaban el riesgo de cáncer en las dosis empeladas en los ensayos clínicos iniciales.