El receptor cannabinoide tipo 1, normalmente abreviado como CB1, es un receptor cannabinoide acoplado a proteína G localizado principalmente en los sistemas nerviosos centrales y periférico. Se activa por los neurotransmisores endocannabinoides, anandamida y 2-araquidonilglicerol (2-AG); por cannabinoides de plantas, como el compuesto THC, el ingrediente activo del Psicotrópico, cannabis; y los análogos sintéticos del THC.
Estructura El receptor CB1 comparte la estructura característica de todos los receptores acoplados a proteína G, al poseer siete dominios transmembranales conectados por tres loops intracelulares, una cola N-terminal extracelular y una cola C-terminal intracelular. Estos receptores puedes existir como homodímeros o formar heterodímeros y otros oligómeros GPCRT cuando se coexpresan con una o más clases de receptores acoplados a proteína G. Los heterodímeros observados incluyen 2A–CB1, CB1–D2, OX1–CB1, mientras que muchos otros sólo son lo suficiente estables para existir in vivo. Evidencia reciente sugiere que estos receptores también pueden poseer un sitio de unión alostérico, que puede convertirse en un objetivo para mejorar los efectos clínicos modulatorios de los cannabinoides.
Mecanismo El receptor CB1 es un heteroreceptor presináptico que modula la liberación de neurotransmisores cuando se activa de una manera, dependiente de una dosis, estereoselectiva y sensible a la toxina pertussis. El receptor CB1 se activa con cannabinoides, generados naturalmente dentro del cuerpo (endocannabinoides) o introducidos al cuerpo como el cannabis o un compuesto síntetico relacionado.
La investigación sugiere que la mayoría de los receptores CB1 están acoplados a través de proteínas Gi/o. Tras la activación, el receptor CB1 exhibe sus efectos a principalmente a través de la activación de la subunidad alfa Gi, la cual disminuye la concentración intracelular de AMPc al inhibir su producción de enzima, anilato ciclasa, e incrementa la concentración de proteína quinasa activada por mitógenos. Alternativamente, en algunos raros casos la activación de los receptores CB1 puede ser acoplada a proteínas Gs, que estimulan el adenilato ciclasa. AMPc es conocido por funcionar como segundo mensajero acoplado a una variedad de canales de iones, incluyendo los canales de potasio rectificados para adentro (=Kir or IRK), influenciados positivamente y los canales de calcio que son activados por la interacción dependiente de AMPc con moléculas como la proteína quinasa A (PKA), proteína quinasa C (PKC), Raf-1, ERK, JNK, p38, c-fos, c-jun, y otros. En términos de función la inhibición de la expresión del AMPc, acorta, la duración, de los acciones de potencial presinápticos al prolongar la corrientes de potasio rectificado tipo A, que normalmente es inactivado tras la fosforilación por PKA. Esta inhibición se vuelve más pronunciada cuando se considera con el efecto de los receptores activados CB1 para limitar la entrada de calcio a la célula, que no ocurre a través de AMPc, pero por una inhibición directa mediada por proteína G. Ya que la entrada presináptica del calcio es un requisito la liberación de vesículas, esta función disminuirá al transmisor que entra a la sinapsis tras la liberación. La contribución relativa de cada uno de estos dos mecanismos inhibitorios depende de la varianza de canales de iones expresados por el tipo de célula.
El receptor CB1 también puede ser modulado por ligandos sintéticos alostéricos en una manera positiva y negativa. La exposición In vivo al THC debilita la potenciación a largo plazo y conduce a la reducción de CREB fosforilado.
En resumen, a la actividad del receptor CB1 se le ha encontrado relación con ciertos canales de iones de la siguiente manera: Positivamente para los canales de calcio rectificados hacia adentro y los tipo-A hacia afuera. Negativamente para los canales de calcio tipo-D hacia afuera. Negativamente para los canales de calcio tipo N, P/Q.
Expresión El receptor CB1 es codificado por el gen CNR1, localizado en el cromosoma humano 6. Dos variantes de la transcripción que codifican diferentes isoformas hantanto sido descritas para este gen. Ortólogos de CNR1 han sido identificados en la mayoría de los mamíferos.
El receptor CB1 se expresa presinápticamente en las interneruronas glutaminérgica y GABAérgica y, en efecto, actúa como un neuromodulador que inhibe la liberación de glutamato y GABA. La administración repetida de los receptores Agonista as puede resultar en la internalización de receptor y/o una reducción en la señalización proteica de receptores.
El Agonista a inverso MK-9470 hace posible producir imágenes in vivo de la distribución de los receptores CB1 en el cerebro humano con tomografía por emisión de positrones.
Cerebro thumbnail|left|CNR1 está expresado extensamente en todas las regiones principales del cerebro postnatal de un ratón de 14 días, pero conspicuamente, está ausente en gran parte del tálamo Los receptores CB1 se expresan de manera más densa en el sistema nervioso central y son responsables de manera importante en mediar los efectos de los cannabinoides que se unen en el cerebro. Los endocannabinoides liberados por una neurona depolarizada se unen a los receptores CB1 en cualquier neurona presináptica glutamatérgica o GABAérgica, resultando en la disminución respectiva ya sea en liberación de glutamato o GABA. La liberación limitada de glutamato causa reducción en la excitación, mientras que limitar la liberación de GABA suprime la inhibición, una forma común de plasticidad de corto plazo en el cual la depolarización de una sola neurona induce una reducción en la inhibición mediada por GABA, en efecto excitando la célula postsináptica.
Diferentes niveles de la expresión de CB1 pueden ser detectados en el bulbo olfatorio, en regiones corticales (neocortex, Corteza piriforme, hipocampo, y amígdala), en varias parte de los ganglios basales, en los núcleos talámicos e hipotalámico y otras regiones subcorticales.
Formación del hipocampo Las transcripciones de ARNm del receptor CB1 son abundantes en interneuronas GABAérgicas del hipocampo, reflejando indirecamente la expresión de estos receptores y elucidando el efecto establecido de los cannabinoides en la memoria. Estos receptores están localizados densamente en las células piramidales del hipocampo, que se sabe liberan glutamato. Los cannabinoides suprimen la inducción de LTP y LTD en el hipocampo al inhibir estas neuronas glutamatérgicas. Al reducir la concentración de glutamato liberado debajo del umbral necessario para depolarizar al recpetor postsináptico NMDA, un receptor que se sabe tiene una relación directa con la inducción de LTP y LTD. Los cannabinoides son un factor crucial para la selectividad de la memoria. Estos receptores están expresados ampliamente por interneuronas GABAérgicas al igual que por neuronas glutamatérgicas principales. Sin embargo, una mayor densidad se encuentra dentro de las células GABAérgicas. Esto significa que, aunque la fuerza/frecuencia sináptica y así el potencial para inducir LTP, es disminuida, la actividad neta del hipocampo aumenta. Los receptores CB1 en el hipocampo inhiben de manera indirecta la liberación de acetilcolina .Esto sirve como el eje modulatorio y al contrario de GABA, disminuye la liberación de neurotransmisores.
Ganglios basales Los receptores CB1 están expresados a través de los ganglios basales y han establecido los efectos en el movimiento de los roedores. Como están en el hipocampo, estos receptores inhiben la liberación de transmisores de glutamato o GABA, resutlando en la disminución en la excitación o una inhibición reducida basado en la célula en la que estén expresados. Consistente con la expresión variable de las interneuronas de glutamato excitatorio y de GABA inhibidor en ambos de los loops motores de los ganglios basales, cannabinoides sintéticos son conocidos por influenciar este sistema, en un patrón trifásico dependiente de dosis. La disminución de actividad locomotriz se observa en concentraciones muy altas o muy bajas de cannabinoides aplicados, mientras que un mejoramiento del movimiento puede ocurrir con uso moderado. Sin embargo, estos efectos dependientes de dosis han sido estudiados predominantemente en roedores, y la base fisiológica para este patrón trifásico justifica investigación futura en humanos. Los efectos pueden variar en el sitio de la aplicación de los cannabinoides, la administración desde centros corticales muy altos, y si la aplicación de la droga es unilateral o bilateral.
Cerebelo y neocortex El papel del receptor CB1 en la regulación de movimientos motores se complica por la expresión adicional de este receptor en el cerebellum y en el neocortex, dos regiones asociadas con la coordinación e iniciación de movimiento. La investigación sugiere que la anandamida es sintetizada por Purkinje y actúa sobre receptores presinápticos para inhibir la liberación de glutamato de células granulares o la liberación de GABA de las terminales de células de canasta. En el neocrotex, estos receptores están concentrados en intraneuronas locales en las capas cerebrales II-III and V-VI. Comparados con los cerebros de ratas, los humanos expresan más receptores CB1 en la corteza cerebral y en la amígdala y menos el cerebelo, lo que ayuda a explicar porque las funciones motores parecen ser más alteradas en ratas que humanos tras la aplicación de cannabinoides.
Espina Muchos de los efectos anlgésicos documentados de los cannabinoides están basados en la interacción de estos compuestos con receptores CB1 en las intreaneuronas de la médula espinal en los niveles superficiales del cuerno dorsal, conocido por su papel en procesamiento nociceptivo. En particular, el CB1 está expresado fuertemente en las capas 1 y 2 del cuerno dorsal de la médula espinal y en una lámina 10 por el canal central. El ganglio de la raíz dorsal también expresa estos receptores que tienen como objetivo una variedad de terminales periféricas involucradas en la nocicepción. Las señales en este camino también son transmitidas al gris periacuedutcal (PAG) del mesencéfalo. Se cree que los cannabinoides endógenos exhiben un efecto anlagésico en estos receptores al estimular las células PAG del glutamato y de GABA que se relacionen al procesamiento de entrada nociceptiva, una hipótesis consistente con el descubrimiento de la liberación de la anadamida en PAG incrementa en respuesta a estímulos que generen dolor.
Otra CB1 se expresa en diversos tipos de células en la glándula pituitaria, la glándula tiroides y posiblemente en la glándula adrenal. CB1 también se expresa en diversas células relacionadas al metabolismo, como células grasas, células musculares, células hepáticas (células endoteliales, células de Kupffer y células de Ito), en el tracto digestivo. Este receptor también se expresa en los pulmones y en el riñón.
CB1 está presente en células de Leydig y en espermas humanos. En las mujeres están presentes en los ovarios, oviductos, miometrio, decidua, y placenta. También han sido implicados en el desarrollo apropiado del embrión.
Función
Salud y enfermedad