right|thumb|400px|Cascadas de coagulación in vivo mostrando el papel central jugado por la trombina.
thumbnail|derecha|400px|La cascada completa de coagulación. En el texto se describen las diferentes vías y factores de coagulación.
La coagulación es el proceso por el cual la sangre pierde su liquidez convirtiéndose en un gel, para formar un coágulo. Este proceso potencialmente desemboca en la hemostasis, es decir, en el cese de la pérdida de sangre desde un vaso dañado, seguida por su reparación. El mecanismo de coagulación involucra la activación, adhesión y agregación plaquetaria, junto con el depósito y maduración de la fibrina. Los trastornos de la coagulación son estados de enfermedad que pueden provocar hemorragias espontáneas, formación de hematomas o coagulación obstructiva (trombosis).
El mecanismo de coagulación se encuentra altamente conservado a través de diferentes especies en la biología; en todos los mamíferos, la coagulación involucra a factores celulares (plaquetas) y factores proteicos (factores de coagulación). El sistema ha sido extensamente estudiado en humanos, especie donde es mejor comprendido.
La coagulación comienza casi instantáneamente después de que una herida daña el endotelio de un vaso sanguíneo. La exposición de la sangre al espacio que se encuentra debajo del endotelio inicia dos procesos: cambios en las plaquetas, y exposición del factor tisular subendotelial al factor VII del plasma, lo cual conduce finalmente a la formación de fibrina. Las plaquetas inmediatamente forman un tapón en el sitio de la lesión; este proceso se denomina hemostasis primaria. La hemostasis secundaria ocurre en simultáneo; los factores de coagulación proteicos más allá del factor VII responden en una compleja cascada de reacciones enzimáticas para formar fibras de fibrina, que fortalecen el tapón de plaquetas.
Fisiología
Activación plaquetaria
Cuando se daña el endotelio, el colágeno subyacente, normalmente aislado, queda expuesto a las plaquetas circulantes, las cuales se unen directamente al colágeno por medio de receptores de superficie específicos para colágeno (glicoproteína Ia/IIa). Esta adhesión se fortalece posteriormente por medio del factor de von Willebrand (FvW), el cual se libera desde el endotelio y desde las plaquetas. El FvW forma enlaces adicionales entre las glicoproteínas Ib/iX/V de las plaquetas y las fibrillas de colágeno. Esta localización de las plaquetas hacia la matriz extracelular promueve las interacciones del colágeno con la glicoproteína VI plaquetaria. La unión del colágeno con la glicoproteína VI desencadena una cascada de señalización que resulta en la activación de las integrinas plaquetarias. Las integrinas activadas median la unión fuerte de las plaquetas a la matriz extracelular. Este proceso adhiere las plaquetas al sitio de la lesión.
Las plaquetas activadas, liberan el contenido de los gránulos que tienen almacenados hacia el plasma sanguíneo. Los gránulos contienen ADP, serotonina, factor activador de plaquetas (FAP), factor de von Willebrand, factor plaquetario 5 y tromboxano (), los cuales, a su vez, activa a plaquetas adicionales. El contenido de los gránulos activan una cascada de señalización iniciada por un receptor proteico acoplado a una proteína , lo que provoca un aumento en la concentración de calcio en el citosol de las plaquetas. El calcio activa una proteína quinasa C, la cual a su vez, activa a la fosfolipasa (). La posteriormente modifica a la glicoproteína IIb/IIIa (una integrina de membrana) aumentando su afinidad por el fibrinógeno. Las plaquetas activadas cambian su forma esférica por una estrellada, y el fibrinógeno forma enlaces entrecruzados con la glicoproteína IIb/IIIa, lo cual contribuye a la agregación de las plaquetas adyacentes (completando de esta forma la hemostasis primaria).
La cascada de coagulación right|thumb|350px|Las vías de la cascada de coagulación clásica.
thumb|Vías de la cascada de coagulación moderna. Gráfico elaborado a partir de unos gráficos similares presentados por el Profesor Dzung Le, MD, PhD, en las Conferencias de Química Clínica en la UCSD el 14 y 21 de octubre de 2014. El esquema original proviene de Introduction to Hematology (de Samuel I. Rapaport. 2nd ed;Lippencott:1987). El Dr. Le añadió la porción del factor XI basado en un trabajo científico del año 2000. Los gráficos del Dr. Le presentaban el desarrollo de esta cascada a lo largo de 6 viñetas, en forma similar a un cómic.
El proceso de coagulación implica toda una serie de reacciones enzimáticas encadenadas de tal forma que actúan como un alud o avalancha, amplificándose en cada paso: un par de moléculas iniciadoras activan un número algo mayor de otras moléculas, las que a su vez activan un número aún mayor de otras moléculas, etc. En estas reacciones un zimógeno (precursor enzimático inactivo) y su cofactor glicoproteico son activados para convertirse en componentes activos que luego catalizan la siguiente reacción en la cascada, una enzima activa "recorta" una porción de la siguiente proteína inactiva de la cascada, activándola; finalizando en la formación de fibrina entrecruzada.
En esta serie de reacciones intervienen más de 12 proteínas, iones de Ca2+ y algunos fosfolípidos de membranas celulares.
A cada uno de estos compuestos participantes en la cascada de coagulación se les denomina "Factor" y comúnmente se lo designa por un número romano elegido de acuerdo al orden en que fueron descubiertos y con una a minúscula para indicar la forma activa.
Siete de los factores de coagulación (preacelerina —factor V—, protrombina —Factor II—, proconvertina —factor VII—, factor antihemofílico beta —IX—, factor Stuart —X—, tromboplastina plasmática —XI— y factor Hageman —XII—) son sintetizados en el hígado donde el factor V viene a ser un cofactor y el resto de los factores mencionados son zimógenos, que son, proenzimas que normalmente, cuando circulan en el plasma, no tienen una actividad catalítica importante, pero que pueden convertirse en enzimas activas cuando se hidrolizan determinadas uniones peptídicas de sus moléculas.
La mayoría de los factores de coagulación son serina proteasas que actúan recortando a las proenzimas que se encuentran por debajo de la cascada, activándolas. Sin embargo, hay algunas excepciones. Por ejemplo los FVIII y FV son glicoproteínas, y el factor XIII es una transglutaminasa.
Algunos factores de coagulación requieren vitamina K durante su síntesis en el hígado para convertirse en biológicamente activos, entre ellos los factores II (protrombina), VII (proconvertina), IX (antihemofílico beta) y X (Stuart).
Mecanismo básico
Cada reacción de estas vías da como resultado el ensamblado de un complejo compuesto por una enzima (factor de coagulación activado), un sustrato (proenzima de un factor de coagulación) y un cofactor que actúa posibilitando la reacción.
Estos componentes se ensamblan en general sobre una superficie fosfolipídica y se mantienen unidos por medio de puentes formados por iones Ca2+. Por lo tanto la reacción en cascada tiende a producirse en un sitio donde este ensamblaje puede ocurrir; por ejemplo sobre la superficie de plaquetas activadas.
Etapas de la cascada de coagulación
La cascada de coagulación se divide para su estudio, clásicamente en tres vías: la vía de activación por contacto (también conocida como vía intrínseca), la vía del factor tisular (también conocida como vía extrínseca) y la vía común.
Las vías de activación por contacto y del factor tisular son las vías de iniciación de la cascada, mientras que la vía común es hacia donde confluyen las otras dos desembocando en la conversión de fibrinógeno en fibrina. Tanto la vía intrínseca como la vía extrínseca desembocan en la conversión del factor X en Xa (la letra "a" como subíndice "a" significa "activado"), punto en el que se inicia la vía común.
center|200px|Resumen de la cascada de coagulación clásica
Esta división es un tanto arbitraria y tiene más que ver con las deficiencias de las técnicas que en su momento se utilizaron para desentrañar los mecanismos implicados, que con lo que ocurre realmente en una lesión vascular; ya que en este último caso se establecen varias interrelacciones entre las vías de iniciación. Antiguamente se pensaba que las dos vías de la cascada de coagulación tenían igual importancia, pero ahora se sabe que la vía primaria para la iniciación de la coagulación de la sangre es la vía del factor tisular (extrínseca).
Vía del factor tisular (extrínseca)
Recibió este nombre debido a que fue posible notar desde un primer momento que la iniciación de esta vía requería de factores ajenos a la sangre para ocurrir.
Cuando la sangre entra en contacto con tejidos lesionados o se mezcla con extractos de tejidos, se genera muy rápidamente factor Xa. En este caso la activación de la proenzima X es mediada por un complejo formado por factor VII, Ca2+ y factor tisular (antiguamente este complejo factor tisular-fosfolípidos era conocido como tromboplastina).
El factor tisular es una lipoproteína sintetizada en el endotelio de los vasos sanguíneos de todos los tejidos, aunque es especialmente abundante en pulmón, cerebro y placenta. El factor tisular se encuentra normalmente "secuestrado" en el interior de las células endoteliales y es secretado en respuesta a una lesión, o bajo el efecto de algunas citoquinas tales como el factor de necrosis tumoral (TNF), InterLeucina 1 (IL-1); o por endotoxinas bacterianas.
La vía extrínseca es muy rápida, se cumple en apenas unos segundos y comprende dos pasos; mientras que la intrínseca insume varios minutos.
El principal rol de la vía del factor tisular es la de generar una "ráfaga de trombina", un proceso por el cual la trombina, —el más importante constituyente de la cascada de coagulación en términos de los papeles en las vías de retroalimentación que desempeña— se libera rápidamente. El FVIIa circula en una concentración mucho mayor a la de cualquier otro factor de coagulación activado. El proceso incluye los siguientes pasos:
Después del daño en un vaso sanguíneo, el FVII presente en la circulación general, entra en contacto con el factor tisular (FT) expresado en las células productoras de factor tisular (células estromales, fibroblastos y leucocitos), formando un complejo activado (FT-FVIIa) El complejo FT-FVIIa activa al FIX y al FX. El propio FVII resulta activado por la trombina, FXIa, FXII y FXa. La activación del FX (para formar FXa) mediado por el complejo FT-FVIIa es casi inmediatamente inhibida por el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI). El FXa y su cofactor FVa forman el complejo protrombinasa, el cual activa a la protrombina para formar trombina. Luego la trombina activa a los otros componentes de la cascada, incluyendo al FV y FVIII (los cuales forman un complejo con el FIX), y activa y libera al FVIII que se encontraba unido al FvW. El FVIIIa es el cofactor del FIXa, y juntos forman el complejo tenasa, que activa al FX; y así se propaga el ciclo. (Nótese que el nombre es "Tenasa", no tenaza, ya que es una contracción del prefijo "ten" (diez en inglés), y el sufijo "-asa" que denomina a las enzimas. Tenasa entonces, es la enzima que trabaja sobre el factor diez).
Vía de activación por contacto (intrínseca)
Recibe este nombre debido a que antes se pensaba que la sangre era capaz de coagular "intrínsecamente" por esta vía sin necesidad de contar con la ayuda de factores externos. Actualmente se sabe que esto no es exactamente así. De hecho la vía extrínseca es la que realmente inicia el proceso y la vía intrínseca sirve como mecanismo de amplificación y red de seguridad del proceso hemostático, además de que parece desempeñar un cierto papel en los mecanismos inflamatorio y de inmunidad innata.