La farmacogenética y la farmacogenómica son palabras que pudieran usarse como sinónimos, pero con algunas diferencias. La farmacogenética es una disciplina biológica que estudia el efecto de la variabilidad genética de un individuo en su respuesta a determinados fármacos, mientras la farmacogenómica estudia las bases moleculares y genéticas de las enfermedades para desarrollar nuevas vías de tratamiento.
Los medicamentos constituyen hoy día una de las causas de reacciones adversas, que resultan en una importante morbilidad y mortalidad en pacientes así como en un aumento de los costos de salud. Esto se debe a que los actuales sistemas de I + D (Investigación y Desarrollo) presuponen que los pacientes son un conjunto homogéneo y que, por consiguiente, los medicamentos eficaces y bien tolerados en unos lo serán también en el resto.
Así, la falta de eficacia de algunos tratamientos es realmente elevada en diversas enfermedades como el Alzheimer (entre el 30% y el 60%); la esquizofrenia (entre el 25 y el 75%) o la hipertensión (entre el 10 y el 70%).
La experiencia clínica, sin embargo, nos muestra una realidad distinta: medicamentos que funcionan bien en algunos pacientes, son ineficaces o causan reacciones adversas en otros, incluso mortales.
Estas variaciones individuales en la respuesta a fármacos puede deberse a la influencia de: Factores endógenos, de base genética, así como también la edad o sexo del paciente. Factores exógenos. Dentro de estos podemos destacar la dieta, el uso de agentes xenobióticos como el café, el tabaco, el alcohol, medicamentos, etc.
Sin embargo, más allá de estos últimos condicionantes ambientales, la efectividad y toxicidad de un fármaco viene determinada por los genes. Es por tanto que, el estilo de vida, los alimentos, el funcionamiento del hígado, el estado nutricional y la severidad de una enfermedad, pueden afectar la manera en que el cuerpo responde a los medicamentos, pero los genes también contribuyen de manera muy influyente.
En el núcleo de todas las células está el ADN (Ácido desoxirribonucleico). La secuencia de bases del ADN forma los genes y éstos codifican para la síntesis de proteínas. En función de la vía de administración de un fármaco, debe pasar por numerosas etapas antes de llegar al tejido o órgano diana. Así, cuando se administra un fármaco, este debe ser absorbido, metabolizado, transportado, degradado y excretado del interior del organismo. Si en alguno de estos pasos existieran diferencias genéticas, por pequeñas que sean, la variación en la secuencia de un gen de alguna de estas proteínas originaría una proteína distinta, que al interactuar con el fármaco, daría lugar a una respuesta distinta.
Para intentar solucionar todos estos problemas, y otros, recientemente han aparecido dos nuevas disciplinas, que aunque poseen finalidades distintas, tienden a ser utilizados indistintamente, nos referimos por tanto a los términos farmacogenética y farmacogenómica. Sin embargo, hemos de diferenciarlos.
Farmacogenómica
Existe un matiz conceptual entre la farmacogenómica y la farmacogenética. Mientras que la farmacogenómica se refiere a abordajes que tienen en cuenta las características de todo el genoma, mediante una visión integrativa, la farmacogenética queda circunscrita a la detección de modificaciones de genes individuales en la respuesta a fármacos. Ambas disciplinas intentan descubrir la contribución del genotipo de un individuo en la eficacia o toxicidad que tiene un fármaco en el mismo, solo que a diferentes niveles.
Historia de la farmacogenómica y farmacogenética
En 1909, Garrod, fundador de la bioquímica genética, fue el primero en proponer que las variaciones en el metabolismo eran características que se heredaban a los descendientes.
En 1940, se definió por Ford el polimorfismo genético, definición que sería en 1971 modificada por Cavalli-Sforza y Bodmer.
Motulsky, en 1957, enfatizó que ciertas reacciones adversas pueden ser causadas por variaciones en la actividad de las enzimas que están genéticamente determinadas.
Así mismo, en 1959 Frederich Vogel usó por primera vez el término farmacogenética, para designar el estudio del papel que juega la variación de los genes individuales en la respuesta a los medicamentos. Esto solía denominarse idiosincrasia, a medicamentos como anestésicos, opiáceos, quimioterápicos, anticancerígenos, etc.
En 1962, Kallow escribió la primera monografía sobre esta disciplina.
El campo de la farmacogenética cobra interés en los setenta, cuando Vesell en 1973 demuestran que el metabolismo de varios fármacos en gemelos idénticos es menos cambiante que en gemelos no idénticos.
En 1986 Vogel y Motulsky, y Meyer en 1991, contribuyeron a distinguir entre los fenotipos raros y comunes.
En 1998 apareció el término farmacogenómica.
En el 2003, se consiguió secuenciar por completo el código genético humano. Esto ha supuesto una gran revolución para el campo de la farmacogenética y farmacogenómica. Así, se podrán establecer las relaciones de secuencia (genes) con determinadas enfermedades. Con esta nueva información, se ha averiguado que el genoma de dos personas distintas difiere en solo un 0,1%, portando un 99% de las bases iguales en todo el ADN.
Recientemente, el desarrollo de la bioinformática (integración de la biología molecular y las técnicas informáticas) es una ciencia imprescindible para el desarrollo de la farmacogenética y farmacogenómica.
Farmacogenética
Con el análisis del 0,1% de ADN distinto entre humanos, se podrá conocer la posible relación entre determinadas áreas del genoma y la predisposición genética a padecer determinadas enfermedades, así como identificar mutaciones, pudiéndose explicar entonces, las diferentes respuestas que muestran los organismos antes la misma enfermedad e idénticos tratamientos.
La variabilidad de respuesta de los pacientes ante un determinado medicamento, se debe fundamentalmente por tanto, al polimorfismo genético, que se produce por la variación en la secuencia de ADN y se define como una característica mendeliana que se expresa en la población en al menos dos fenotipos, donde ninguno de ellos es raro y, además ninguno de ellos ocurre con una frecuencia menos del 1-2%. Los polimorfismos puede ser de varios tipos:
Por la sustitución de una única base, lo que da origen a lo que se conoce como SNP (Polimorfismo de un nucleótido). Por inserción o deleción de una base en el ADN. Por la inserción o deleción de un conjunto de bases, en número de cientos a miles. Inserción o deleción, repetidas veces, de una o más bases, constituyendo los microsatélites.
El principal problema con el que se enfrentan los investigadores que estudian farmacogenética es el disponer de la metodología analítica que permita identificar la existencia de un polimorfismo genético en la persona que se pretende medicar. Sin embargo ya son varias las posibilidades a través de las cuales los científicos identifican estas variaciones. La más reciente ha sido el uso de perfiles de expresión de los genes mediante la utilización de los “chips” de ADN.
Uno de los polimorfismos más característicos son los SNP. Existen ya más de cuatro millones registrados en las bases de datos. Sin embargo, la consecuencia genotípica para un determinado individuo, dependerá de la localización en el gen de los SNP:
Situado en la región codificadora del gen, con la alteración de la secuencia de los aminoácidos de la proteína codificada, lo que puede afectar a su estructura y, por tanto, a su papel fisiológico en el organismo humano. Situado en la región reguladora del gen, lo que puede conllevar a que se vea afectada la capacidad de unión de los factores de transcripción al gen, y por tanto que se vea alterado la expresión del mismo. Localizado en las regiones no codificadoras del genoma, en cuyo caso está por conocer el impacto que pueden tener sobre el fenotipo del individuo. Esto también tiene gran aplicación en la genética forense.
Debido a su distribución (desigual) por todo el genoma, su gran número (1 cada 500-1000 nucleótidos), estabilidad y sencillez (permite su análisis mediante técnicas automatizadas), son excelentes marcadores genéticos y permiten construir “mapas de alta densidad de SNPs” de todo el genoma humano.
Basándose en estos mapas, en técnicas analíticas muy eficaces y potentes (biochips) y en la aplicación de programas informáticos avanzados, los investigadores pueden realizar estudios genético-epidemiológicos. Estos estudios tratan de establecer si ciertos SNPs se asocian significativamente a determinadas situaciones clínicas, como por ejemplo, escasa eficacia o desarrollo de reacciones adversas. El desarrollo de los métodos de análisis de SNPs permitirá asignar a cada individuo un “perfil de SNPs” que recoja información sobre diversas áreas del genoma, no sobre genes específicos, relacionadas con la eficacia y la tolerancia a diversos agentes terapéuticos. Además, está permitiendo el descubrimiento de genes relacionados con las diferencias de respuesta frente a los fármacos. La industria farmacéutica está siguiendo con gran interés, y contribuyendo al desarrollo, de toda esta área, no solo por el gran potencial para hacer más efectivo y racional el uso de fármacos, sino también por la posibilidad de desarrollar kits diagnósticos para poder hacer efectiva la denominada “genómica personalizada”, cuya base es “el medicamento adecuado, a la dosis correcta, en el paciente idóneo”.
La farmacogenética es un área de trabajo donde las compañías y laboratorios están invirtiendo verdaderas fortunas. En la actualidad han decidido incluir en los prospectos frases como “antes de tomar esta medicación, el médico debe genotiparlo”. La idea es que se realice un perfil farmacogenético y este sea incorporado al protocolo del tratamiento.
Enzimas metabolizadoras de fármacos
Los individuos pueden ser estudiados para encontrar los polimorfismos genéticos por la observación del fenotipo o el genotipo.
El estudio del fenotipo en los polimorfismos de las enzimas metabolizadoras de fármacos se realiza mediante un análisis indirecto de la variación genética, examinando la capacidad metabólica individual. Con este método se procede a la administración de un medicamento, se determinan los metabolitos para examinar de forma bioquímica las variaciones farmacogenéticas y poder clasificar al individuo como metabolizador pobre, intermedio o ultrarrápido. Esto tiene desventajas como: Especificidad limitada de los fármacos Efectos adversos a la administración del fármaco El fenotipo puede estar influido por varios factores como otros fármacos, hormonas u otras enfermedades.
El estudio del genotipo se realiza mediante el análisis directo de la variación genética examinando el ADN. Las ventajas de este método son: Determinación directa de la información genética. No está influenciado por la administración del fármaco, ni alteraciones hormonales ni ningún tipo de enfermedades. Se evitan los posibles efectos adversos en la administración de drogas.
Por tanto, tras la administración de un fármaco, el organismo humano procede a su eliminación bien por excreción sin modificación alguna del mismo, o bien tras un proceso previo de biotransformación, con la formación de metabolitos, que podrán ser activos o inactivos.
Para llevar a cabo este proceso, existen más de 30 familias de enzimas metabolizadoras, en las que el polimorfismo genético constituye casi por regla general los cambios funcionales en la proteína codificada. Así encontraremos individuos con fenotipo de:
Metabolizadores lentos. La enzima codificada carece de actividad. Metabolizadores normales. Son portadores de al menos una copia del gen activo. Metabolizadores rápidos. Tienen duplicado el gen activo. Metabolizadores ultrarrápidos. Tienen multiplicado el gen activo.
Las reacciones que sufren los fármacos durante su metabolismo se encuentran divididas en dos fases: