thumb|right|200px|Plano de Santa Fe en 1824. La ciudad de Santa Fe fue fundada el 15 de noviembre de 1573 por el explorador español Juan de Garay.
Fundación de Santa Fe y primeros años right|150px|thumb|Acta de fundación de Santa Fe. Por orden del Gobernador del Río de la Plata y del Paraguay, Martín Suárez de Toledo, partiendo de la ciudad de Asunción, Juan de Garay, en su carácter de Capitán y Justicia Mayor en la conquista y población del Brasil y Río de la Plata, fundó la ciudad de Santa Fe el 15 de noviembre de 1573.
El Acta de Fundación señala que los límites de su jurisdicción eran:
De acuerdo al acta, los límites originales llegaban por el norte hasta cerca del arroyo del Rey, por el sur hasta el Pago de los Arroyos (al sur del después del arroyo del Medio), al este hasta el río Corriente y al oeste hasta el Pozo Redondo.
Garay fue el primer teniente de gobernador de Santa Fe, quedando el territorio instituido como Tenencia de Gobierno de Santa Fe. Los primeros alcaldes del cabildo fueron Juan de Espinosa y Horduño de Arbillo.
El 19 de junio de 1580 sucedió la Revolución de los Siete Jefes, una rebelión provocada por las injusticias en el reparto de las tierras, el descontento y las pretensiones del gobernador de Tucumán Gonzalo de Abreu, las cuales eran ganar territorio para que Tucumán tenga salida al mar a través del río Paraná y pretendían la destitución de Juan de Garay como Teniente y hacerse cargo del gobierno. Los revolucionarios fueron Lázaro de Venialvo, Diego de Leiva, Domingo Romero, Pedro Gallego, Diego Ruiz, Rodrigo de Mosquera y Francisco Villalta.Alfredo Becerra, Los llamados siete jefes, Buenos Aires, Caja Editora, 2011. La rebelión terminó con la muerte de algunos de ellos que fueron ajusticiados en la ciudad de Santa Fe y otros, Cristóbal de Arévalo, Rodrigo de Mosquera y Francisco Villalta, lo fueron en Santiago del Estero, a manos del gobernador Hernando de Lerma.Olmos Castro, Amalio: Historia de Santiago del Estero, 1935.
Traslado de la ciudad thumb|right|270px|Convento de San Francisco, terminado hacia 1680. miniaturadeimagen|Iglesia de San Francisco en el Sitio Arqueológico "Santa Fe, la vieja". Cayastá. Se observan los restos de los primeros pobladores de Santa Fe que vivieron hace más de 400 años.
En la década de 1620 la ciudad contaba con no más de 150 vecinos, y una población total de unos 1000 habitantes.Fradkin, Raúl y Garavaglia, Juan Carlos (2009): La Argentina colonial. El Río de la Plata entre los siglos XVI y XIX. – Buenos Aires, Siglo XXI, 2009, p. 59. ISBN 978-987-629-077-7 La ciudad fue trasladada unos 80 km a su actual ubicación entre el 5 de octubre de 1650Roverano, Andrés A.; en "Santa Fe la Vieja" (p. 83-85, Ed. Ministerio de Educación y Cultura - Dirección General de Cultura, 125 págs., año 1960). y diciembre de 1660.Calvo, Luis María; en "Santa Fe la Vieja. Población y grupos familiares españoles, 1573-1660" (p. 19, Ed. Academia Nacional de la Historia, 565 págs., año 1999). Cita el autor que hasta el 17 de febrero de 1660 se bautizó en Santa Fe la Vieja y que en el nuevo poblado hay partidas de nacimiento desde el 16 de enero del mismo año, además de registros de defunciones en el viejo emplazamiento después de septiembre del citado año pero no especificando más detalles.Roverano, Andrés A. (op. cit., p. 103). Cita el autor que los vecinos que seguían en el antiguo emplazamiento habían emitido un poder con fecha del 3 de junio de 1660. Los motivos tenían que ver con el aislamiento que sufría la zona producto de las crecientes y constante erosión de sus barrancas. También el avance de nuevos grupos indígenas asolaban la región como los guaycurúes. El tiempo, el río y la tierra terminaron sepultando a Santa Fe la Vieja (así llamada históricamente). Estos problemas ya habían sido señalados por un informe de 1780, pero especialmente motivados por las presentaciones hechas al Cabildo por el procurador Juan Gómez Recio en enero de 1655. Diez años duró el traslado de la ciudad, desde 1650 a 1660. El Cabildo y la Iglesia Matriz ya estaban finalizados para entonces, en un pequeño pueblo de 25 casas sin murallas ni fortificaciones.
En el , después de 300 años, Agustín Zapata Gollán encontró el lugar exacto de la ciudad original (cuyo registro el cabildo local no había mantenido oportunamente), y se fundó allí un Museo Arqueológico conmemorativo.
Período colonial El 31 de diciembre de 1662 al puerto de Santa Fe se le era otorgado el título de "puerto preciso", por real cédula del rey Felipe IV, lo que significaba que todo barco que pasara por río Paraná debía obligadamente hacer escala en Santa Fe. Esto favoreció el comercio local, el crecimiento de la población, entre otros beneficios.
A pesar del traslado, en los siguientes años se seguiría dando ataques por parte de los indígenas de la región, logrando paces inestables por cortos periodos de tiempo. Pasando el año 1700, la miseria era mayúscula, a causa de las múltiples incursiones indígenas; las pestes que sufrían esporádicamente la población, el ganado o la cosecha; el pesado pago de la sisa local y el pago hacía el mantenimiento de las reducciones; y la casi total dependencia hacia Buenos Aires. Sin embargo, una mejora en la situación se vivió a partir de 1733, con la designación de Francisco Javier de Echagüe y Andía como teniente de gobernador hasta su muerte en 1742, y con su sucesor, Francisco Antonio Vera Mujica, que gobernó hasta 1766. Ambos fueron buenos diplomáticos con los indígenas, sabiendo cuando ofrecer la guerra y la paz, además de que consolidaron el territorio de la gobernación, las reducciones, y levantaron levemente la economía local. Vera Mujica se tuvo que enfrentar a la guerra Guaranítica de 1754 y a los diversos enfrentamientos con los portugueses, como la primera y la segunda expedición de Cevallos, enviando en todas hombres, armas y provisiones.
En 1780 el virrey Vértiz le retiró a Santa Fe el título de puerto preciso, y Melchor de Echagüe y Andía cesaría de su cargo de teniente de gobernador en 1786, cambiando la designación a subdelegado de Santa Fe de la intendencia de Buenos Aires. Estos cambios, junto con el recrudecimiento de la guerra contra el indígena, produjeron otra vez una decaída en el sector económico, social y político de la ciudad.
Proceso de independencia de España miniaturadeimagen|150px|Francisco Candioti, primer gobernador de la Santa Fe autónoma. Los primeros años del siguieron la tónica de los anteriores. Se sucedieron pestes de escarlatina y de lepra, trece años seguidos de plagas de langostas y una pobreza generalizada, a pesar de lo cual mandaron ayuda en las invasiones inglesas a Buenos Aires. Sin embargo, el descontento se acrecentó debido a las dos contribuciones forzosas al virreinato y el nulo entusiasmo con el que era recibido el nombramiento de Cisneros como virrey, unido al creciente fervor revolucionario. Por 1809, se repartieron panfletos subversivos y se hablaba de una posible conspiración contra el poder colonial, lo cual fue investigado por Cisneros, sin llegar a producir detenidos.
En 1810 sucedía la Revolución de Mayo y la creación del primer gobierno patrio, el cual el Cabildo de Santa Fe aceptaba el nuevo gobierno el 12 de junio y con Juan Francisco Tarragona como diputado de la Junta Grande. Sin embargo, los acuerdos entre Buenos Aires y el virrey Elio, la fuerte centralización y la entrega de territorios hacia los realistas desembocaron en protestas de Santa Fe y un acercamiento progresivo a Artigas y la causa federal. Depuesto el anterior teniente, Prudencio Gastañaduy, la Junta designó al español Manuel Ruiz como su reemplazante, haciendo caso omiso a los pedidos de que fuera el santafesino Francisco Candioti. Al pasar la expedición de Belgrano al Paraguay por Santa Fe, se le dio dinero, al no encontrar Manuel Belgrano los caballos que en teoría debía encontrar ahí, e incluso varios vecinos se sumaron a la operación, entre ellos, Francisco Candioti.
El 24 de marzo de 1815, el último teniente de gobernador de Santa Fe, Eustoquio Díaz Vélez, enfrentado con la ciudad y con la idea de no empezar una guerra civil, decidió abandonarla ante el avance de un ejército artiguista al mando de Manuel Artigas y de Eusebio Hereñú, en el marco de la guerra sostenida por Artigas contra el Directorio. El 31 de marzo el cabildo santafesino nombraría para el cargo de gobernador interino a Francisco Candioti, iniciándose así como provincia autónoma.
Período de autonomía provincial
thumb|220px|Estanislao López, caudillo santafesino entre 1818 y 1838. La retirada de Artigas hacía Entre Ríos se produjo en el marco del avance de un ejército unitario porteño que Carlos María de Alvear mandaba contra Santa Fe, pero que se sublevó en Fortezuelas el 3 de abril de 1815, terminando con el derrocamiento del director supremo. En su corto gobierno, Candioti intento apaciguar la frontera con el indígena, creando fortines y mandandoles frailes franciscanos, y envió a Buenos Aires a Mariano Vera para resolver el conflicto. Sin embargo, el director Álvarez Thomas envió un ejército de 3500 hombres, que se trasladó por el río Paraná, bajo el mando del general Juan José Viamonte y que llegaría el 25 de agosto de 1815, dos días antes del fallecimiento de Candioti. Viamonte, junto a Tarragona, gobernaron a través de una Junta, que se superpuso en tareas y obligaciones con el Cabildo, que los rechazó. Desde ese momento se conforman dos bandos, los que apoyan a la Junta, y, por ende, al gobierno porteño; y los que apoyaban al Cabildo y la anterior autonomía.
El 2 de marzo de 1816, la 1.ª Compañía de Blandengues se sublevaba al mando del teniente Estanislao López y del coronel Pedro Lassaga, mientras Mariano Vera, Cosme Maciel y Javier Abálos se escabullían de la ciudad para levantar las milicias locales y abrir paso a una tropa enviada desde Paraná por Artigas al mando de José Francisco Rodríguez, proceso que fue conocido como la sublevación de Añapiré. Coordinados por el Cabildo, se enfrentaron a con las tropas de Viamonte, que se hallaban debilitadas a causa del constante envío de tropas al exterior, resultando muertos 80 hombres de Buenos Aires y otros 80 eran tomados prisioneros. Era la primera vez que Santa Fe se enfrentaba a los porteños por las armas. Terragona había escapado anteriormente, y Viamonte fue arrestado y enviado al campamento de Artigas. Mariano Vera sería elegido gobernador de Santa Fe en las elecciones siguientes. Luego de un período de enfrentamiento, el 9 de abril, Díaz Vélez y Cosme Maciel firman el Pacto de Santo Tomé, en el pueblo homónimo, retirándose Buenos Aires de la provincia.
Siendo las vísperas del Congreso de Tucumán, Santa Fe enviaría a Juan Francisco Seguí como diputado, aunque poco después tendría que retornar a Santa Fe sin cumplir su tarea, y Buenos Aires dejaba sin valides lo estipulado en el pacto de Santo Tomé. En julio de 1816, mientras se declaraba la independencia de Argentina, Díaz Vélez avanzaba por tierra contra Santa Fe, apoyado por una cuadrilla en el río comandada por Matías de Irigoyen. Días Vélez retomaría la ciudad el 25 de julio, ya que Vera, aconsejado por Estanislao López, decidió retirarse con sus fuerzas a las afueras de la ciudad, y hostigo a las fuerzas porteñas los siguientes días. El 30 de agosto, las tropas porteñas se retirarían de la ciudad, luego de un mes de sitio, dejando Vera que se marchen sin detenerlos.