}} El síndrome de Walker-Warburg (WWS), también llamado síndrome de Warburg, síndrome de Chemke, síndrome HARD (hidrocefalia, agiria y displasia retiniana), síndrome de Pagon, disgenesia cerebroocular (DQO) o síndrome de distrofia muscular-displasia cerebroocular (COD-MD), es una forma rara de distrofia muscular congénita que sigue un patrón de herencia autosómica recesiva. Además se asocia con anomalías en el cerebro, cerebelo y ojos. Es la forma más grave de distrofia muscular congénita, muriendo la mayoría de los afectados antes de cumplir los tres años.

Epidemiología

Su distribución es mundial. Estudios en el Nordeste de Italia han informado de una tasa de incidencia de 1,2 por cada 100.000 nacidos vivos, Mostacciuolo ML, Miorin M, Martinello F, Angelini C, Perini P, Trevisan CP. Genetic epidemiology of congenital muscular dystrophy in a sample from the north-east Italy. Hum Genet. 1996;97:277–279. doi: 10.1007/BF02185752 aunque la prevalencia estimada es de 1'65 afectados por cada 100000 nacidos. Prevalence of rare diseases: Bibliografic data, Informes periódicos de Orphanet, Serie de Enfermedades raras, Noviembre de 2010, Nº 1: Lista por orden alfabético

Etiopatogenia Genes asociados: FKRP DAG1 POMK POMT1 B3GALNT2 RXYLT1 B4GAT1 POMGNT1 POMT2 COL4A1 POMGNT2 FKTN CRPPA

El complejo distrofina glicoproteína (DGC) es un conjunto de proteínas que abarcan el sarcolema del músculo esquelético.Ervasti JM, Ohlendieck K, Kahl SD, Gaver MG, Campbell KP. Deficiency of a glycoprotein component of the dystrophin complex in dystrophic muscle. Nature. 1990;345:315–319. doi: 10.1038/345315a0.Ervasti JM, Campbell KP. Membrane organization of the dystrophin-glycoprotein complex. Cell. 1991;66:1121–1131. doi: 10.1016/0092-8674(91)90035-W Los defectos en el DGC parecen desempeñar un papel crítico en varias distrofias musculares debido a la interrupción de la organización de la membrana basal.Williamson RA, Henry MD, Daniels KJ, Hrstka RF, Lee JC, Sunada Y, Ibraghimov-Beskrovnaya O, Campbell KP. Dystroglycan is essential for early embryonic development: disruption of Reichert's membrane in Dag1-null mice. Hum Mol Genet. 1997;6:831–841. doi: 10.1093/hmg/6.6.831. El distroglicano es un propéptido expresado en muchos tipos celulares que sufre una glicosilación postraduccional para formar, entre otros, α-distroglicano, la glicoproteína unida a la distrofina. Las mutaciones que producen un descenso en la glicosilación son las implicadas en el WWS. Estas mutaciones afectan a los genes POMT1 (9q34),Beltrán-Valero De Bernabé D, Currier S, Steinbrecher A, Celli J, Van Beusekom E, Van Der Zwaag B, Kayserili H, Merlini L, Chitayat D, Dobyns WB, Cormand B, Lehesjoki AE, Cruces J, Voit T, Walsh CA, Van Bokhoven H, Brunner HG. Mutations in the O-Mannosyltransferase Gene POMT1 Give Rise to the Severe Neuronal Migration Disorder Walker-Warburg Syndrome. Am J Hum Genet. 2002;71:1033–1043. doi: 10.1086/342975. POMT2van Reeuwijk J, Brunner HG, Van Bokhoven H. Glyc-O-genetics of Walker-Warburg syndrome. Clin Genet. 2005;67:281–289. doi: 10.1111/j.1399-0004.2004.00368.x. y el gen fukutina o FCMD (9q31).Beltrán-Valero de Bernabé D, van Bokhoven E, van Beusekom E, Van Den Akker W, Kant S, Dobyns WB, Cormand B, Currier S, Hamel B, Talim B, Topaloglu H, Brunner HG. A homozygous nonsense mutation in the Fukutin gene causes a Walker-Warburg syndrome phenotype. J Med Genet. 2003;40:845–848. doi: 10.1136/jmg.40.11.845. Las mutaciones de los genes implicados detectados no se hallan en todos los pacientes, por lo que existen además otros genes aún no identificados.

Cuadro clínico Los síntomas y signos ya pueden estar presentes en el momento del nacimiento y primera infancia. Este síndrome incluye hipotonía generalizada, debilidad muscular, retraso en el desarrollo con retraso mental y, en algunos niños, convulsiones. Existen una amplia variedad de anomalías del ojo que pueden estar presentes, entre las que se incluyen cataratas, microcórnea y microftalmia, defectos del cristalino, desprendimiento de retina, coloboma y displasia, hipoplasia o atrofia del nervio óptico y la mácula. El glaucoma y la bulftalmia (aumento considerable del volumen ocular) pueden estar presentes. Las anomalías del encéfalo que pueden detectarse en los afectados son lisencefalia tipo II, hidrocefalia, hipoplasia vermal o general cerebelosa y tronco del encéfalo plano con pequeñas pirámides. La sustancia blanca muestra hipomielinización. Se han descrito en afectados otras anomalías adicionales del cerebro tales como hipoplasia o agenesia del cuerpo calloso, encefalocele occipital y la malformación de Dandy Walker. Algunas anomalías asociadas que afectan a otros sistemas son pene pequeño, testículos no descendidos, y, en raras ocasiones, otros rasgos faciales dismórficos tales como implantación baja de las orejas o que estén prominentes y labio leporino y/o paladar hendido.

Diagnóstico Aparte de los signos clínicos, los hallazgos laboratoriales suelen presentar elevados niveles de creatina quinasa e hipoglicosilación de α-distroglicano. El diagnóstico molecular prenatal es posible en las familias con mutaciones conocidas. La ecografía prenatal puede ser útil para el diagnóstico en las familias donde el defecto molecular es desconocido, detectando hidrocefalia a las 13 semanas de gestaciónGasser B, Lindner V, Dreyfus M, Feidt X, Leissner P, Treisser A, Stoll C. Prenatal diagnosis of Walker-Warburg syndrome in three sibs. Am J Med Genet. 1998;76:107–110. doi: 10.1002/(SICI)1096-8628(19980305)76:2<107::AID-AJMG1>3.0.CO;2-Q. y encefalocele a las 18.Farrell SA, Toi A, Leadman ML, Davidson RG, Caco C. Prenatal diagnosis of retinal detachment in Walker-Warburg syndrome. Am J Med Genet. 1987;28:619–624. doi: 10.1002/ajmg.1320280309.

Tratamiento No hay tratamiento específico disponible. Las convulsiones deben tratarse con anticonvulsivos, se pueden realizar procedimientos quirúrgicos para tratar la hidrocefalia y el encefalocele y terapia física para prevenir el empeoramiento de las contracturas musculares. En algunos casos, la alimentación debe ser controlada y suplementaria por sonda nasogástrica o gástrica.

Epónimo WWS lleva el nombre de Arthur Earl Walker y Mette Warburg. Sus nombres alternativos incluyen el síndrome de Chemke y el síndrome de Pagon, llamada así por Juan M. Chemke y Roberta A. Pagon.http://www.whonamedit.com/synd.cfm/1202.html

Referencias

Enlaces externos WWS en NBCI EN RARe_SOURCE

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