El síndrome de Usher, también conocido como síndrome de Hallgren o síndrome de Usher-Hallgren, es un raro trastorno genético asociado a una mutación en uno de los diez genes determinantes vinculados al mismo. Es la principal causa de sordoceguera congénita y se hereda según un patrón autosómico recesivo.
Este síndrome se caracteriza por sordera y pérdida gradual de la vista. Los problemas auditivos se deben a un defecto en el oído interno, que en ocasiones puede afectar también al sistema vestibular, mientras que el déficit visual se asocia con retinosis pigmentaria (RP), una degeneración de las células de la retina.
Historia thumb|Retinosis pigmentaria. Obsérvese la acumulación de pigmento en la periferia de la retina. El nombre del síndrome se dio en honor del oftalmólogo escocés Charles Usher, quien examinó en el año 1914 numerosos pacientes afectos de esta patología y determinó su carácter hereditario. Sin embargo, fue descrito por primera vez en 1858 por Albrecht von Gräfe, un pionero de la oftalmología moderna, en un caso de un paciente sordo con retinosis pigmentaria, que tenía dos hermanos con los mismos síntomas.
Tres años más tarde, uno de sus alumnos, Richard Liebreich, examinó la población judía de Berlín con sordera asociada a retinosis pigmentaria, y observó que la mayoría de los individuos afectados se trataban de hijos de matrimonios consanguíneos o pertenecientes a familias con antecedentes de la misma condición. De estos hallazgos se podía deducir una herencia combinada de sordera y ceguera.
Epidemiología El síndrome de Usher es responsable de la mayoría de los casos de sordoceguera congénita. La prevalencia global estimada es de 3,5 afectados por cada 100000 personas, Prevalence of rare diseases: Bibliografic data, Informes periódicos de Orphanet, Serie de Enfermedades raras, Noviembre de 2010, Nº 1: Lista por orden alfabético aunque ésta varía dependiendo de los países o regiones concretas en los que existen estudios epidemiológicos.
En España, la prevalencia se estima en 4,2 por cada 100000 niños nacidos vivos, mientras que en Colombia es de 3,2 por cada 100000 habitantes, donde el 9% de los sordos padecen el síndrome. En los Estados Unidos, se presenta en aproximadamente 1 persona de cada 23000, 1 de cada 28000 en Noruega y 1 de cada 12500 en Alemania. En Venezuela actualmente están haciéndose estudios epidemiológicos, destacando la altísima prevalencia de síndrome de Usher en la península de Macanao, que, con 76 afectados por cada 100000 habitantes, es la mayor de América Latina.
Los afectados con síndrome de Usher representan aproximadamente una sexta parte de las personas con retinosis pigmentaria. El UsherI y II son las formas más comunes; la fracción de las personas con UsherIII es significativa solo en unas pocas áreas específicas, tales como Finlandia y Birmingham. La forma predominante en España es la del tipoII, con un 65% de los afectados, siendo el tipoI el restante 35%. Un estudio de los pacientes colombianos con Usher reveló que el tipoI es el más común, con alrededor del 70% de los afectados, teniendo una menor incidencia el tipoII (26%) y el III (4%).
Clasificación y etiopatogenia thumb|Herencia autosómica recesiva. Su clasificación se basa en el grado de sordera, edad a la que aparece la ceguera y la posible afectación al sistema vestibular, pero también a su vez, estos subtipos clínicos pueden subdividirse por el gen mutado en particular; las personas con UsherI tienen seis genes determinantes y una mutación en cualquiera de ellos produce la enfermedad. En el tipoII están implicados tres genes, pero basta con la mutación de uno solo de ellos, mientras que solo un gen se ha asociado con el UsherIII.
Como el síndrome de Usher se hereda de manera autosómica recesiva, tanto hombres como mujeres tienen las mismas probabilidades de heredar este síndrome, teniendo los hijos de padres que ambos son portadores de la misma mutación un cuarto de posibilidades de heredar la enfermedad y los niños de esos padres que no resultan afectados tienen una probabilidad de dos tercios de ser portadores. Así mismo, los hijos de padres que solo uno de ellos es portador no tienen probabilidad de tener la enfermedad, pero sí de ser portador. Por lo tanto, la consanguinidad de los padres es un factor de riesgo.
Por lo general, los bastones de la retina se ven afectados en primer lugar, lo que conduce a ceguera nocturna (nictalopía) y a una pérdida gradual de visión periférica. En otros casos, hay degeneración temprana de los conos en la mácula, lo que lleva a una pérdida de agudeza visual central. En algunos casos, la visión de la fóvea está a salvo dando lugar a la visión de "donut" o en túnel del paciente: la visión central está intacta, pero hay un anillo alrededor de ella en el que la visión se deteriora.
El síndrome de Usher I Las personas con Usher I normalmente nacen sordas y con frecuencia tienen dificultades para mantener su equilibrio debido a problemas en el sistema vestibular. Los bebés con Usher I suelen ser lentos para desarrollar habilidades motoras tales como caminar. Además, tienen dificultades de hacerse entender con el habla. Los problemas de visión comienzan a desarrollarse antes de la pubertad.
El síndrome de Usher tipo I puede ser causado por mutaciones en uno de varios genes determinantes diferentes: CDH23, MYO7A, PCDH15, USH1C y USH1G. Estos genes funcionan en el desarrollo y mantenimiento del oído interno, en estructuras tales como los estereocilios, que transmiten el sonido y el movimiento en señales al cerebro. Las alteraciones en estos genes pueden causar una incapacidad para mantener el equilibrio (disfunción vestibular) y la pérdida de audición. Estos genes también juegan un papel en el desarrollo y mantenimiento de la retina al influir en la estructura y función de las células fotorreceptoras y en células de soporte del llamado epitelio pigmentado de la retina. Las mutaciones que afectan la función normal de estos genes pueden dar lugar a retinosis pigmentaria y a pérdida de la visión que comienza a darse en la primera década de vida.
El tipoI es más común en personas de ascendencia judía asquenazí y en la población francesa de Acadia (Luisiana). Otro gen en el cromosoma 21 se haya implicado en el Usher tipoI, identificado con el símbolo USH1E, pero su función aún es desconocida. Esta última variedad se ha descrito tan solo en una familia marroquí.
El síndrome de Usher II Los afectados con UsherII padecen generalmente hipoacusia en vez de sordera, su capacidad auditiva no se degrada con el tiempo y usualmente tienen un sistema vestibular normal. El síndrome de Usher tipoII se da al menos con tanta frecuencia como el tipoI, sin embargo, el tipoII podría ser bastante más común que el tipoI, pero suele ser mal diagnosticado debido a la mayor dificultad de describir los síntomas. La pérdida de la visión generalmente se da en la segunda década de vida.
El síndrome de Usher tipoII puede ser causado por mutaciones en cualquiera de los tres genes diferentes implicados: USH2A, GPR98 y DFNB31. La proteína codificada por el gen USH2A, la usherina, se expresa en la membrana basal de la cóclea y la retina, entre otros tejidos. La usherina es fundamental para el correcto desarrollo y mantenimiento de estas estructuras, lo que podría explicar su papel en la pérdida de audición y de visión. El segundo gen codifica un receptor transmembrana localizado en el sistema nervioso central, mientras que el tercero codifica la whirlina, una proteína que parece implicada en la estabilidad y mantenimiento de las proyecciones de los estereocilios del órgano de Corti y en la formación del citoesqueleto de actina de estas células.
20px Comparación Gravedad 20pxRetinosis Pigmentaria Usher IUsher IICeguera Nocturna9.2 ± 7.3 años17.2 ± 8.7 años Constricción Campo Visual10.2 ± 6.6 años20.2 ± 10.2 años Disminución Agudeza Visual16.9 ± 12.7 años24.9 ± 14.9 años
El síndrome de Usher III Por el contrario, las personas con Usher tipoIII padecen una progresiva pérdida de la audición y aproximadamente la mitad tiene una disfunción vestibular. La pérdida de la visión también es progresiva. La frecuencia del síndrome de Usher tipoIII es el más alto en la población finlandesa, pero se ha observado raramente en otros grupos étnicos, como en judíos de ascendencia asquenazí.
Las mutaciones en un solo gen, el CLRN1, se han relacionado con el síndrome de Usher tipoIII. El gen codifica la clarina-1, una proteína que parece ser importante para el desarrollo y la homeostasis del oído interno y la retina. Además, podría jugar un papel esencial en la excitación durante la sinapsis en la percepción del sonido, visión y equilibrio.
Diagnóstico Como el síndrome de Usher es incurable en la actualidad, es útil para los niños diagnosticarlo mucho antes de que desarrollen la ceguera nocturna característica. Algunos estudios preliminares han sugerido que hasta el 10% de los niños sordos congénitos pueden padecer esta enfermedad. El síndrome de Usher puede sospecharse si el niño es sordo profundo desde el nacimiento y lento, sobre todo para caminar. La consanguinidad de los padres es un factor importante a tener en cuenta en el historial. Un diagnóstico precoz es fundamental para cubrir las necesidades pedagógicas especiales que pueda tener un afectado de sordoceguera y ofrecer una orientación informativa acerca de la situación en la que se encuentra, además del apoyo psicológico que precisen tanto el paciente como sus familiares.
En el diagnóstico del síndrome se incluyen diferentes pruebas que valoran las distintas características de la enfermedad. Así, para la sordera se utiliza un audímetro u otras pruebas de audición que evalúan la sensibilidad auditiva del paciente a diferentes frecuencias. La electronistagmografía (ENG) se utiliza para detectar los posibles problemas de equilibrio. Esta técnica consiste en colocar electrodos alrededor de los ojos, además de otro en la frente, que registran los movimientos oculares (nistagmos) cuando se estimula el oído interno y los nervios circundantes al verter agua caliente (o tibia) y fría en el conducto auditivo externo en diferentes momentos. Usando el agua fría, los ojos deben moverse rápido hacia el lado opuesto al oído en el que se ha instilado el líquido, retornando lentamente. Con el agua caliente ocurre al contrario, se acercan rápidamente para luego alejarse despacio. Cada oído se examina individualmente. Los resultados anormales indican daños en el oído interno, en el nervio auditivo o el oculomotor, o en otras partes del cerebro.
Un oftalmólogo se encarga de evaluar la visión del paciente mediante diferentes pruebas que incluyen la evaluación de la visión lateral, la habilidad de ver en la oscuridad y la sensibilidad al color y al contraste. En caso de detectar algún problema, se utiliza el electrorretinograma (ERG), que comprueba, a través de un electrodo situado en cada ojo, la electricidad emitida por los nervios de la retina cuando el sujeto mira a una luz destellante. La prueba se realiza en condiciones de luz ambiental y de oscuridad, y sirve para identificar un caso de retinitis pigmentaria.
Para confirmar totalmente si se trata del síndrome de Usher, se puede recurrir a un estudio genético que desvele las características mutaciones cromosómicas. Hasta el momento, se han detectado más de 400 mutaciones diferentes en los genes implicados en la enfermedad. Para llevar a cabo el análisis de las mutaciones, se extrae ADN de una muestra de sangre del paciente. De este ADN se seleccionan los exones en los que se han detectado mutaciones que producen síndrome de Usher y a través de la técnica de PCR se copian estos fragmentos hasta lograr un tamaño adecuado para el análisis de su secuencia en un laboratorio. Estas secuencias se comparan con las secuencias patrón conocidas.
Diagnóstico diferencial Otros trece síndromes pueden presentar síntomas similares al síndrome de Usher: