En el campo de la biología molecular, los receptores nucleares son una clase de proteínas que se encuentran en el interior de células responsables de detectar la presencia de hormonas esteroideas y tiroideas, además de otra serie de moléculas. Estos receptores trabajan en concreto con otras proteínas que regulan la expresión de genes específicos y, de ese modo, controlan en el organismo procesos de desarrollo, de homeostasis y del metabolismo.
Los receptores nucleares tienen la capacidad de unirse directamente al ADN y regular así la expresión de los genes adyacentes. De hecho, estos receptores son clasificados como factores de transcripción. La regulación de la expresión génica mediada por receptores nucleares solo se produce cuando un ligando —una molécula que afecta de algún modo el comportamiento del receptor— está presente. Más específicamente, la unión de ligandos a los receptores nucleares genera un cambio conformacional en el receptor, el cual pasa a un estado activado que le permite alterar la expresión génica.
La única propiedad de los receptores nucleares que les permite diferenciarse de otras clases de receptores es su capacidad de interaccionar directamente con el ADN y controlar así la expresión génica. Por ello, los receptores nucleares juegan un papel crucial tanto en el desarrollo embrionario como en la homeostasis en el individuo adulto. Como se discutirá en detalle más abajo, los receptores nucleares podrían ser clasificados de acuerdo a su mecanismo de acción o a su homología.
Distribución Los receptores nucleares son específicos de los metazoos (animales), no habiéndose encontrado en protozoos, algas, hongos o plantas. Entre las especies animales, no han sido encontrados en esponjas, pero sí en cnidarios y en otros animales superiores. Se han descrito unos 270 receptores nucleares solo en la especie Caenorhabditis elegans. En humanos, ratón y rata se han encontrado 48, 49 y 47 receptores nucleares, respectivamente.
Ligandos thumb|475px|Estructura de algunos de los ligandos de receptores nucleares endógenos con el nombre del receptor al que se une cada uno de ellos. Los ligandos que se unen y activan receptores nucleares incluyen sustancias lipofílicas tales como hormonas endógenas, vitamina A, vitamina D y perturbadores endocrinos xenobióticos. Debido a que los receptores nucleares regulan la expresión de un gran número de genes, los ligandos que activan estos receptores pueden tener efectos drásticos en el organismo. Muchos de estos genes regulados están asociados con diversas enfermedades, lo que explica por qué las dianas moleculares de aproximadamente el 13% de los fármacos aprobados por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) son receptores nucleares.
Cierto número de receptores nucleares se denominan «receptores huérfanos», ya que no se conocen ligandos endógenos que se les unan. Algunos de estos receptores, como FXR, LXR y PPAR, se unen a determinados intermediarios metabólicos tales como ácidos grasos, ácidos biliares y/o esteroles, con muy baja afinidad. Se piensa que estos receptores podrían ejercer su función como sensores metabólicos. Otros receptores nucleares, tales como CAR y PXR parecen funcionar como sensores de xenobióticos que activan la expresión de las enzimas del citocromo P450 implicadas en el metabolismo de dichos xenobióticos.
Estructura thumb|left|400px|Organización estructural de los receptores nuclearesArriba – Esquema de la secuencia de aminoácidos de un receptor nuclear.Abajo – Estructura 3D de las regiones DBD (de unión a ADN) y LBD (de unión a ligando) de un receptor nuclear. Las estructuras mostradas corresponden al receptor de estrógeno. Las estructuras del dominio N-terminal (A/B), de la región bisagra (D) y del dominio C-terminal (F) aún no han sido determinadas, por lo que han sido representadas con líneas punteadas de color rojo, morado y naranja, respectivamente. Los receptores nucleares presentan una estructura modular y contienen los siguientes dominios:
A-B) Dominio regulador N-terminal: contiene la función de activación 1 (AF-1), cuya acción es independiente de la presencia de ligando. La activación transcripcional de AF-1 suele ser muy débil, pero presenta un efecto sinérgico con AF-2 en el dominio LBD (ver a continuación) que da lugar a una regulación de la expresión génica mucho más fuerte. El dominio A-B es muy variable a nivel de secuencia entre los distintos receptores nucleares. C) Dominio de unión a ADN (DBD): dominio muy conservado que contiene dos dedos de zinc los cuales unen específicamente una secuencia del ADN denominada elemento de respuesta a hormonas (HRE). D) Región bisagra: región estructural que muestra una gran flexibilidad y conecta los dominios DBD y LBD. Tiene un importante papel en el tráfico celular y en la distribución subcelular. E) Dominio de unión a ligando (LBD): este dominio se encuentra moderadamente conservado a nivel de secuencia y muy conservado a nivel de estructura entre los distintos receptores nucleares. La estructura terciaria del dominio LBD suele ser referido como un motivo sandwich de hélices alfa en el cual se disponen tres hélices alfa antiparalelas (el relleno del sandwich) flanqueadas por dos hélices alfa en uno de los laterales y otras tres hélices alfa en el otro lateral (el pan del sandwich). El surco de unión a ligando se encuentra en el interior del dominio LBD, justo debajo de las tres hélices antiparalelas del sandwich. Junto con el dominio DBD, LBD contribuye a la dimerización del receptor nuclear y, además, es capaz de unir coactivadores y correpresores. El dominio LBD también contiene la función de activación 2 (AF-2), cuya acción es dependiente de la presencia de ligando unido. F) Dominio C-terminal: este dominio muestra variabilidad entre los distintos receptores nucleares.
Mecanismo de acción thumb|475px|Mecanismo de acción de los receptores nucleares (Clase I). Esta figura describe el mecanismo del receptor nuclear (RN) de clase I el cual, en ausencia de ligando, se localiza en el citoplasma. La teoría clásica indica que la unión de la hormona al RN produce la disociación de las proteínas de choque térmico (HSP), la dimerización y la traslocación al núcleo donde el RN se unirá a una secuencia específica del ADN conocida como elemento de respuesta a hormonas (HRE). Sin embargo, evidencias más recientes demostraron que las HSP deben permanecer asociadas para el retrotransporte mediado por el complejo de proteínas motoras dineína/dinactina, produciéndose la disociación en el nucleoplasma . El complejo RN-ADN presenta la capacidad de reclutar otras proteínas implicadas en la transcripción de los genes diana, que expresarán proteínas que darán lugar a cambios en la función celular. thumb|480px|Mecanismo de acción de los receptores nucleares (Clase II). Esta figura describe el mecanismo de los receptores nucleares tipo II, a pesar de que el estatus de unión del ligando se sitúa en el núcleo unido al ADN. Para el propósito de la ilustración, el receptor nuclear mostrado aquí es el receptor de hormona tiroidea (TR) formando un heterodímero con el receptor X retinoide. En ausencia de ligando, TR se encuentra unido a la proteína correpresora. Cuando el ligando está unido a TR, se produce la disociación del correpresor y el reclutamiento de la proteína coactivadora, que recluta proteínas adicionales como la ARN polimerasa, implicadas en la transcripción de los genes diana y su traducción a proteínas que resultará en un cambio de la función celular.
Los receptores nucleares (RNs) podrían ser clasificados con base en dos criterios distintos: según su mecanismo de acción o según su localización subcelular en ausencia de ligando.
Las sustancias pequeñas lipofílicas tales como hormonas naturales, difunden a través de la membrana celular y se unen a los receptores nucleares localizados en el citoplasma (RN tipo I) o en el núcleo (RN tipo II) de la célula. Esto produce un cambio en la conformación del receptor que, dependiendo de la clase de mecanismo subyacente (tipo I o II), pone en funcionamiento un cierto número de eventos que finalmente darán lugar a la activación o represión de la expresión génica.
De este modo, los RNs podrían ser clasificados según estas cuatro clases de mecanismos:
Tipo I La unión del ligando a los RNs de tipo I en el citosol da lugar a la disociación de las proteínas de choque térmico, las que son requeridas para el retrotransporte del receptor en el citoplasma y el pasaje a través del poro nuclear. Una vez en el nucleoplasma, ocurre la disociación del complejo (o "transformación"), la homodimerización del receptor, y la unión a una secuencia específica de ADN conocida con el nombre de elemento de respuesta a hormonas (HREs). Estas secuencias HREs consisten en dos repeticiones invertidas separadas por una secuencia de ADN de longitud variable.
Entre los RNs de tipo I se incluyen miembros de la subfamilia 3, tales como el receptor androgénico, el receptor de estrógenos, el receptor de glucocorticoides y el receptor de progesterona.
El complejo RN/ADN, una vez formado, reclutará otra serie de proteínas implicadas en la transcripción de los genes diana y su traducción a proteínas que resultará en un cambio de la función celular.
Tipo II Los RNs de tipo II, al contrario de lo que sucede con los de tipo I, se mantienen en el núcleo independientemente de si su correspondiente ligando está o no unido, y se unen al ADN en forma de heterodímeros (normalmente, formando un complejo con el receptor X retinoide). En ausencia de ligando, los RNs de tipo II forman un complejo con proteínas correpresoras. Cuando el ligando está unido a TR, se produce la disociación del correpresor y el reclutamiento de proteínas coactivadoras, que recluta a su vez proteínas adicionales como la ARN polimerasa, implicadas en la transcripción de los genes diana.
Entre los RNs de tipo II se incluyen miembros de la subfamilia 1, tales como el receptor de ácido retinoico, el receptor X retinoide y el receptor de hormona tiroidea.
Tipo III Los RNs de tipo III, que incluye principalmente RNs de la subfamilia 2, son similares a los RNs de tipo I en cuanto a que ambos tipos se unen al ADN en forma de homodímeros. Sin embargo, RNs de tipo III, al contrario de lo que sucede con los de tipo I, se unen a repeticiones directas, en lugar de repeticiones invertidas, de los HREs en el ADN.
Los RNs de tipo III son receptores huérfanos, ya que sus ligandos aún son desconocidos.
Tipo IV Los RNs de tipo IV se unen al ADN en forma tanto de monómeros como de dímeros, pero solo uno de los dominios de unión a ADN del receptor se une a la mitad de la secuencia del HRE. Los RNs de tipo IV incluyen miembros de la mayoría de subfamilias de RNs.
Proteínas correguladoras Los receptores nucleares unidos al elemento de respuesta a hormonas reclutan un significativo número de proteínas adicionales (referidas como correguladores transcripcionales), que facilitan o inhiben la transcripción de los genes diana. Las funciones de estos correguladores son variadas e incluyen mecanismos que implican la remodelación de la cromatina (permitiendo una mayor o menor accesibilidad de la maquinaria transcripcional a los genes diana) o la estabilización de la unión de otras proteínas correguladoras.
Coactivadores La unión de ligandos agonistas a los receptores nucleares induce un cambio conformacional del receptor que implica un incremento de la afinidad de unión por proteínas coactivadoras. Estas proteínas suelen poseer actividad histona acetiltransferasa (HAT), que debilita la asociación de las histonas al ADN, y de este modo, facilita la transcripción de los genes diana.
Correpresores