Los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERM), también conocidos como agonistas/antagonistas de los receptores estrogénicos (ERAA), son una clase de fármacos que actúan sobre los receptores estrogénicos (RE). En comparación con los agonistas-antagonistas puros de los RE (por ejemplo, agonistas completos y antagonistas silenciosos), los SERM son más específicos de los tejidos, lo que les permite inhibir o estimular selectivamente la acción similar a la de los estrógenos en diversos tejidos.
Usos médicos Los SERM se utilizan para diversas enfermedades relacionadas con los estrógenos, como el tratamiento de la disfunción ovulatoria en el tratamiento de la infertilidad, la prevención de la osteoporosis posmenopáusica, el tratamiento y la reducción del riesgo de cáncer de mama, y el tratamiento de la dispareunia debida a la menopausia. Los SERM también se utilizan en combinación con estrógenos conjugados indicados para el tratamiento de los síntomas de deficiencia de estrógenos y de los síntomas vasomotores asociados a la menopausia.
Ejemplos miniaturadeimagen|270x270px|Nolvadex (tamoxifeno) comprimidos de 20 miligramos (Reino Unido) El tamoxifeno es un tratamiento hormonal de primera línea para el cáncer de mama metastásico RE-positivo. Se utiliza para reducir el riesgo de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo y como tratamiento adyuvante del carcinoma ductal in situ con ganglios axilares negativos y positivos. El tamoxifeno también se utiliza para el tratamiento de la osteoporosis y los lípidos sanguíneos en mujeres posmenopáusicas. Los efectos adversos del tamoxifeno incluyen sofocos y un aumento del riesgo de desarrollar cáncer de endometrio en comparación con mujeres de edad similar.
El toremifeno, un derivado clorado del tamoxifeno desarrollado para evitar los carcinomas hepáticos, se asoció con menos aductos de ADN en el hígado que el tamoxifeno en estudios preclínicos. Se utiliza como terapia endocrina en mujeres con cáncer de mama metastásico positivo para receptores de estrógenos o progesterona, en estadio 4 o recurrente y ha demostrado una eficacia similar a la del tamoxifeno como tratamiento adyuvante del cáncer de mama y en el tratamiento del cáncer de mama metastásico.
El raloxifeno se utiliza para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica y la prevención del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis de alto riesgo. Los informes preclínicos y clínicos sugieren que es considerablemente menos potente que los estrógenos para el tratamiento de la osteoporosis. Se asocia a un perfil endometrial aceptable y no ha demostrado efectos similares al tamoxifeno en el útero, pero se ha asociado a efectos adversos como tromboembolismo venoso y síntomas vasomotores, incluidos sofocos.
El ospemifeno es un metabolito análogo del toremifeno. A diferencia del tamoxifeno, el toremifeno no es hepatocarcinógeno en ratas, por lo que el ospemifeno también sería un SERM más seguro que el tamoxifeno. Se utiliza para el tratamiento de la dispareunia de moderada a grave, un síntoma de atrofia vulvar y vaginal asociado a la menopausia. No se dispone de datos clínicos sobre el cáncer de mama, pero tanto datos in vitro como in vivo sugieren que el ospemifeno puede tener actividad quimiopreventiva en el tejido mamario.
El bazedoxifeno se utiliza para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con mayor riesgo de fractura. Ha demostrado ser relativamente seguro y bien tolerado. No muestra estimulación mamaria ni endometrial y en los dos primeros años el pequeño aumento es mejor en tromboembolismo venoso, y similar a largo plazo a otros SERM. La ventaja del bazedoxifeno sobre el raloxifeno es que aumenta la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial y no antagoniza el efecto del 17β-estradiol sobre los síntomas vasomotores.
El primer complejo estrogénico selectivo tisular (TSEC) combina estrógenos conjugados y el SERM bazedoxifeno para combinar sus actividades. La terapia combinada se utiliza en el tratamiento de los síntomas vasomotores de moderados a graves asociados a la menopausia, la prevención de la osteoporosis posmenopáusica y el tratamiento de los síntomas de deficiencia de estrógenos en mujeres posmenopáusicas no histerectomizadas. La combinación permite obtener los beneficios de los estrógenos con respecto al alivio de los síntomas vasomotores sin estimulación estrogénica del endometrio.
Algunos transexuales también han utilizado los SERM en la terapia hormonal sustitutiva.
Formas disponibles SERM comercializados para uso clínico o veterinario Nombre Marca Uso aprobado Lanzamiento Notas Anordrin Zi Yun Anticoncepción de emergencia 1970s Sólo en China, combinado con mifepristona Bazedoxifeno Duavee Prevención de la Osteoporosis 2013 Combinado con estrógenos conjugados Broparestrol Acnestrol Dermatología; Tratamiento del cáncer de mama 1970s Descontinuado Clomifeno Clomid Infertilidad femenina 1967 Ciclofenil Sexovid Infertilidad femenina; Síntomas menopáusicos 1970 Mayoritariamente descontinuado Lasofoxifeno Fablyn Prevención y tratamiento de la osteoporosis; Atrofia vaginal 2009 Sólo en Lituania y Portugal Ormeloxifeno Saheli Anticoncepción hormonal 1991 Sólo en la India Ospemifeno Osphena Dispareunia por atrofia vaginal 2013 Raloxifeno Evista Prevención y tratamiento de la osteoporosis; Prevención del cáncer de mama 1997 Tamoxifeno Nolvadex Tratamiento del cáncer de mama 1978 Toremifeno Fareston Tratamiento del cáncer de mama 1997 Fuentes: Ver los artículos independientes.
Farmacología
Farmacodinámica Los SERMs son agonistas parciales competitivos del RE. Diferentes tejidos tienen diferentes grados de sensibilidad a la actividad de los estrógenos endógenos, por lo que los SERMs producen efectos estrogénicos o antiestrogénicos dependiendo del tejido en cuestión, así como del porcentaje de actividad intrínseca (AI) del SERM. Un ejemplo de un SERM con una IA elevada y, por tanto, con efectos principalmente estrogénicos es el clorotrianiseno, mientras que un ejemplo de un SERM con una IA baja y, por tanto, con efectos principalmente antiestrogénicos es el etamoxitrifetol. Los SERM como el clomifeno y el tamoxifeno se encuentran comparativamente más en el medio en cuanto a su IA y su equilibrio de actividad estrogénica y antiestrogénica. El raloxifeno es un SERM más antiestrogénico que el tamoxifeno; ambos son estrogénicos en el hueso, pero el raloxifeno es antiestrogénico en el útero mientras que el tamoxifeno es estrogénico en esta parte del cuerpo. + Actividad estrogénica y antiestrogénica de los SERM en tejidos específicosMedicaciónSenosHuesosHígadoÚteroVaginaCerebroLípidosCoagulaciónGlobulina fijadora de hormonas sexualesIGF-Factor de crecimiento similar a la insulina 1SofocosGonadotropinasEstradiol + + + + + + + + + +«SERM ideal»– + +±±±– + +±Bazedoxifeno– + + + +?–±–?Clomifeno– + +? + +–?–±Lasofoxifeno– + + +??±±–?Ospemifeno– + + + + +±±–±Raloxifeno– + + + + +±––±Tamoxifeno– + + + + + +––±Toremifeno– + + + + + +––±Efecto: + = Estrogénico / agonista. ± = Mixto o neutro. - = Antiestrogénico / antagonista. Nota: En general, los SERM aumentan los niveles de gonadotropina en los hombres hipogonadales y eugonadales, así como en las mujeres premenopáusicas (antiestrogénicos), pero disminuyen los niveles de gonadotropina en las mujeres posmenopáusicas (estrogénicos). Fuente: Ver plantilla.