Se denomina química bioorganometálica a la rama de la química organometálica que estudia los efectos de los compuestos organometálicos sobre la salud de los seres vivos y su impacto medioambiental.Synthetic Models for Bioorganometallic Reaction Centers, G. Jaouen; Wiley-VCH: Weinheim, 2005.
Compuestos peligrosos A nivel humano, son pocos los metales que se absorben significativamente en forma de compuestos organometálicos; todos suelen hacerlo en forma de sal inorgánica.
La EPA (Environmental Protection Agency) de EE. UU. publica anualmente una lista con los compuestos químicos más potencialmente peligrosos para el medio ambiente. Entre estos, hoy en día podemos encontrar: el tetracarbonilo de níquel (Ni(CO)4), (C5H4CH3)Mn(CO)3, Co(CO)6, AcOHgPh, Pb(Et)4.
En apartados posteriores se ofrece una explicación del metabolismo de los metales en los seres vivos; un metabolismo que se basa fundamentalmente en la biometilación, un proceso que tiene lugar sobre todo en sedimentos, estuarios, ríos, lagos y océanos y se basa en la adición de un grupo metilo a un metal o metaloide, que entonces, cambia sustancialmente sus propiedades físicas, químicas y biológicas, incluyendo su toxicidad.
Los principales agentes biometilantes son bacterias anaeróbicas que residen en sedimentos o zonas acuáticas con un defecto de oxígeno. Algunas bacterias aeróbicas también son capaces de biometilar los metales(/oides), así como ciertos hongos y algas. En seres avanzados, como los seres humanos, la vitamina B12 juega un papel fundamental.
Varios derivados de hidruros y metilos metálicos volátiles pueden encontrarse en gases liberados en espacios naturales: gases geotérmicos, plantas de tratamiento de aguas residuales, sedimentos marinos, vertederos, etc. Podemos definir como protagonistas 3 moléculas orgánicas que actúan como agentes biometilantes: S-Adenosilmetionina (SAM), metilcobalamina (vitamina B12, R = CH3), ý N-metiltetrahidrofolato.
El SAM se sintetiza por la transferencia del grupo adenosilo desde una molécula de ATP al átomo de azufre de la metionina. Así el átomo de azufre queda cargado positivamente, activándose el grupo metilo vecino, haciendo que SAM sea un excelente dador del ion metilcarbonio [(CH3)+]. SAM funciona bien al metilar Se, Te, P ý Sb; todos con un par de electrones no compartido, lo que garantiza la interacción nucleófilo-electrófilo.
N-metiltetrahidrofolato transfiere un ion [(CH3)+] o el radical metilo (radical intermediario), (•CH3), pero no es tan eficaz como el SAM. Por lo que a la metilcobalamina refiere, el grupo metilo se transfiere en forma de carbanión (-CH3), por lo que el ataque se realiza sobre metales pobres en electrones u otros sustratos electrófilos, como puede ser el ion (Hg2)+2. Esta molécula metila eficazmente centros como Pb, Sn, Pd, Pt, Au ý Tl. Aunque la metilcobalamina sea en esencia el único agente metilante natural conocido que transfiera iones (-CH3), estos carbaniones también pueden ser transferidos desde moléculas organometálicas que se forman por la metabolización de otros complejos: Me3Pb+, Me3Sn+.
Organomercurio
El mercurio puede encontrarse en los seres humanos en forma de metilmercurio (H3CHg)+ y en forma de dimetilmercurio (H3C)2Hg. Este último, junto con su homólogo etílico pueden llegar a absorberse en un 80%, una absorción considerablemente menor que la de especies fenílicas y metoxietílicas. La vida media del dimetilmercurio es de 1,5 meses, por lo que suele acumularse en los tejidos (véase envenenamiento por mercurio). Es un compuesto capaz de atravesar la membrana hematoencefálica por activación con L-cisteína. También atraviesa la placenta. La farmacocinética del etilmercurio (cuya vida media no llega a una semana)es muy diferente a la del metilmercurio. Dada la naturaleza de sus cadenas alquílicas, este compuesto β-elimina y no forma complejos con la L-cisteína, por lo que rápidamente descompone a mercurio inorgánico dando concentraciones de mercurio menores en el cuerpo.
El metilmercurio se acumula en el pelo 250 veces más que en la sangre. Su excreción fecal en humanos que comieron atún contaminado fue determinada como mercurio inorgánico. La excreción urinaria de arilmercurios también fue determinada como mercurio inorgánico.
Por lo que refiere al metabolismo, el mercurio inorgánico ingerido achaca su toxicidad a la formación de los compuestos organometálicos mencionados anteriormente, fruto de metilaciones soportadas por la coenzima B12. Esta biometilación se favorece a pH bajos y concentraciones altas de sulfatos:
miniaturadeimagen|300px|Metabolismo del mercurio.
Coenzima B12
Las primeras ideas sobre microcomponentes esenciales para la vida provienen de la curación del escorbuto. A lo largo de la historia se fueron descubriendo compuestos que introducidos en la dieta ayudaban en la curación y/o prevención de varias enfermedades. Dado que los primeros compuestos eran aminas, se les llamó vitaminas.
En 1948 se consiguió separar y cristalizar una sustancia del extracto de riñón que tenía propiedades curativas hacia la anemia. Más tarde, en 1965, Dorothy Hodgkin determinó su estructura:
miniaturadeimagen|250px|Estrcutura de la coenzima B12
Como se observa en la figura, se trata de un complejo octaédrico de Co(II), rodeado en el plano ecuatorial por un anillo de 15 miembros coordinado por 4 nitrógenos que forman parte de este anillo denominado núcleo corrínico.
En las posiciones axiales encontramos una cadena que contiene el grupo benzimidazol. La sexta vacante coordinativa puede ser ocupada por diferentes ligandos, dependiendo fundamentalmente del entorno físico de aislamiento de la vitamina; suelen ser grupos sencillos.
Debido al proceso más común de su aislamiento, este grupo es generalmente el grupo –CN, dándose entonces lugar a la cianocobalamina. En la naturaleza otros grupos suelen coordinar al cobalto en esta estructura: -OH2 (acuocobalamina [B12a]), -CH3 (metilcobalamina), -adenosilo, etc. La coenzima B12 actúa con enzimas que catalizan reacciones de 3 tipos:
i ) Isomerasas: 2 sustituyentes de carbonos adyacentes se permutan.
miniaturadeimagen|250px|Isomerasa.
ii ) Reacciones en las que la metilcobalamina metila un sustrato:
iii ) Reacciones en las que la vitamina B12 convierte la ribosa de los ribonucleótidos que forman el RNA en desoxiribosa de los dexoxiribonucleótidos que forman el DNA:
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Las necesidades humanas de vitamina B12 son muy pequeñas (400–800 μg/día), y el cuerpo ya almacena fundamentalmente en el hígado entre 2 ý 5 mg, por lo que no suelen haber afecciones por deficiencia de dicho microcomponente. En tal caso se sucede una dificultad para formar eritrocitos (anemia); pero este tipo de anemia no se cura con los mismos tratamientos que la anemia perniciosa (carencia de hierro). El sistema B12a es fácilmente reducible: en primer lugar a B12r (B12 reducida) y posteriormente a B12s (B12 super-reducida). Diversos estudios han demostrado que B12r contiene Co(II), mientras que B12s contiene Co(I). Así, el sistema B12s es un potente nucleófilo que reacciona rápidamente con H3CI o algún donador natural de cationes (CH3)+ como el N5-Metil-tetrahidrofolato, para dar la metilcobalamina. La dimetilglioxima (dmgH) compleja al cobalto para dar una serie de complejos de Co(III), llamados cobaloximas, que al tener 4 posiciones coordinadas a nitrógeno de manera coplanar y formando un anillo similar al núcleo corrínico; si otro sustituyente también tiene una naturaleza N-heterocíclica, puede simular correctamente el sistema B12.
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Estos compuestos con núcleo corrínico son estables cuando los ligandos del plano ecuatorial tienen suficiente, pero no demasiada deslocalización electrónica. Los sustituyentes axiales no β-eliminan fácilmente, ya que el reordenamiento de los átomos es demasiado dificultoso, debido a la rigidez del núcleo corrínico.
miniaturadeimagen|200px|Cobaloxima.
Las cobaloximas pueden reducirse a B12r y B12s. La forma con Co(I) [Co(dmg)2py]- demostró ser un nucleófilo poderoso que reacciona rápidamente, como era de esperar con H3CI para dar [MeCo(dmg)2py] + I-.
Sobre el mecanismo de reacción de las isomerasas se cree que pueda incluir un inicio en el cual haya una rotura homolítica reversible del enlace Co(III)–C de la coenzima B12 para generar el radical Co(II) y el radical •RCH2, que sustrae un hidrógeno del sustrato QH para dar RCH3 i Q•.
Probablemente, este radical sufra una migración 1,2 del grupo X para dar el radical producto. La transferencia de un átomo de hidrógeno desde el RCH3 hasta el radical producto, da el producto final:
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Este mecanismo supone que el enlace Co-C en la coenzima no es bastante fuerte, dado que la rotura homolítica inicial debe ser espontánea a temperatura ambiente, como para conseguir un ciclo de reacciones lo suficientemente rápido como lo observado en las enzimas que basan su acción en la coenzima B12 (≈102 sec-1).
1.2. Desmetilación.
Para ciertos metales, tales como el Sn y el Hg, una desalquilación asistida por microorganismos es crucial para reducir la toxicidad de los mismos. La enzima Organomercúrico liasa (OL) rompe el enlace Hg-C, que da lugar a una especie de Hg(II) que posteriormente se reduce a Hg(0) por medio de la enzima Mercurio reductasa (MR). El Hg(0) es menos tóxico y más volátil, por lo que puede eliminarse con mayor facilidad.
miniaturadeimagen|200px|Organomercúrico liasa
Arsénico
El arsénico es metabolizado por diversos microorganismos tanto aeróbicos como anaeróbicos tales como: Scopularopsis brevicaulis, Penicillim sp, Gliocladium roseum, Cryptococcus humicola, Flavobacterium sp, Escherichia coli y Aeromonas sp. Esta metabolización, incluye la metilación, dando lugar a la formación y excreción de compuestos mono- y dimetilados. En la mayoría de animales, solo se metilan los compuestos de As (III).
En esta vía metabólica, la S-Adenosilmetionina es el principal agente metilante.
miniaturadeimagen|200px|Metabolismo del arsénico.
Este proceso de metilación se lleva a cabo fundamentalmente en el hígado. La absorción se centra esencialmente en el As(III), en forma de arsenito; el arsenato [As(V)] es menos tóxico que el arsenito y se reduce rápidamente a As(III) en la sangre. La sangre lo transporta a los órganos, donde se inicia la metilación.
Níquel El compuesto de níquel más tóxico para los humanos es el tetracarbonilo de níquel Ni(CO)4, un líquido incoloro y volátil, cuya administración afecta principalmente al cerebro y los pulmones. Es un potencial carcinogénico. Los intoxicados por Ni(CO)4 atraviesan 2 fases: la primera dura entre 4 y 5 horas, seguida de un período de remisión que suele ser de 12 horas, aunque puede extenderse a los 4 días.
La sintomatología inmediata es dolor de cabeza, vértigo, náuseas, vómitos, insomnio, irritabilidad, disforia e irritación de la parte superior del tracto respiratorio.
Más tarde, la fase de remisión se caracteriza por síntomas como dolores agudos en el pecho, tos seca; pueden observarse síntomas de malestar gastrointestinal, sudoración, alucinaciones, y cansancio extremo. En casos más extremos se diagnostican disnea, cianosis, taquicardias, neumonitis y también puede generarse un edema pulmonar.
En casos aislados se observaron edemas y hemorragias cerebrales.
Estaño
La toxicidad de los derivados organometálicos de estaño depende de la naturaleza y complejidad de las cadenas alquílicas y/o los aril-sustituyentes, dado que estos determinan los metabolitos que se desprenderán.
Los alquilestaños pueden clasificarse en 4 grandes grupos: RSnX3, R2SnX2, R3SnX ý R4Sn. Las especies RSnX3 son poco tóxicas y no se activan por vías metabólicas, algunas especies R3SnX como TMT (cloruro de trimetilestaño) y TET (cloruro de trietilestaño) son especialmente dañinos para el sistema nervioso central (SNC). Las especies R4Sn son muy poco tóxicas, pero se metabolizan a especies R3SnX, causando efectos tóxicos.