miniaturadeimagen|Estructura cristalográfica de la sirtuina sir2 de levadura. Representación de cintas en colores según la región de la proteína (Extremo amino = azul. Extremo carboxilo = rojo). La sirtuina se representa unida a ADP (modelo compacto de esferas. Carbono = blanco. Oxígeno = rojo. Nitrógeno = azul. Fósforo = naranja) y también unida a un péptido de histona H4 (color magenta) con un residuo de lisina acilada en modelo de esferas. Las sirtuinas (SIR o SIRT siglas de Silent mating type Information Regulation two) son una familia de enzimas, concretamente deacetilasas de histonas dependientes de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), que se encuentran tanto en organismos procariotas como eucariotas. Afectan al metabolismo celular regulando la expresión de ciertos genes (epigenética) dentro de eucariotas (vegetales y animales).
Historia A finales del , el descubrimiento del "regulador de información silenciosa 2" (Sir2) en la levadura cervecera (Sirtuin proviene de Silent mating type Information Regulation two, el gen responsable de la regulación celular en el interior de las levaduras, e -ina, terminación convencional para las proteínas, que se descubrió inicialmente en estudios de "reguladores de cromatina silenciosa" ("regulators of silent chromatin"), marcó el inicio de la familia. En 1999 Roy Frye y sus colegas identificaron las secuencias de ADN complementario (ADNc), que codifican proteínas homólogas de las sirtuinas humanas, utilizando una combinación de clonación por PCR. La investigación abarcó las secuencias para cinco genes humanos: SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4 y SIRT5.
Estructura Las sirtuinas 1,2,3,4,5,6,7 (SIR1–SIR7) son una familia de enzimas con cadenas que varían en longitud hasta en un 50%. Las SIR comparten el mismo dominio catalítico. Primaria Las cadenas peptídicas de las SIR poseen desde 310 aminoácidos (aa) en la SIR-5 hasta 747 aa para la SIR-1. Sus pesos moleculares varían entre 33.000 y 81.000 Daltons. Secundaria Todas las SIR comparten un dominio catalítico central con una extensión de 210 a 250 aa que se une al NAD+.
Terciaria
El núcleo catalítico comprende un dominio de plegamiento de Rossmann que se une a y un dominio estructural que se une a el zinc (Zn) y que contiene cuatro aminoácidos cisteína (Cys). Los núcleos catalíticos de diferentes homólogos de sirtuinas exhiben variaciones significativas en los detalles de su sitio activo. Estas diferencias contribuyen a las diversas especificidades del sustrato y los tipos de reacción.
Las sirtuinas varían en sus extremos: el amino-terminal (N-terminal) y el carboxi-terminal (C-terminal) que dirigen la localización celular y las interacciones proteína-proteína. OA
Genética Las proteínas sirtuinas están codificadas en el humano, por genes ahora denominados SIRT. SIRT1 localizado en el cromosoma 10, brazo largo, banda 22.31 (10q22.31) SIRT2 cromosoma 19, (19q13.2) SIRT3 cromosoma 11, brazo pequeño, banda 15.5 (11p15.5) SIRT4 cromosoma 12, (12q24.23 - q24.31) SIRT5 cromosoma 6, (6p23) SIRT6 en el cromosoma 19 (19p13.3). SIRT7 localizado en el cromosoma 17, (17q25.3) produce un transcripto de 10 exones, que codifica una proteína de 400 aa con una masa de 45.000 Daltons.
Fisiología
Las sirtuinas de los mamíferos (SIR 1–7) ocupan diferentes compartimentos subcelulares: SIR-1, SIR-6 y SIR-7 se encuentran predominantemente en el núcleo, SIR-2 se encuentra en el citoplasma, y las SIR-3, SIR-4 y SIR-5 en las mitocondrias.
Las SIR desempeñan un papel importante en el funcionamiento del organismo a nivel celular y participan en numerosos procesos bioquímicos.
El complejo Sir reprime la transcripción en los telómeros, los loci de tipo apareamiento y el ADN ribosómico.(Blander,2004).
también participan en muchos otros procesos que tienen lugar dentro de la célula, incluida la participación en la regulación del ciclo celular y el metabolismo energético, así como en el proceso de diferenciación celular, crecimiento y apoptosis.
El cambio en la expresión génica que acompaña a la herencia genética puede no estar relacionado con la modificación directa del código genético, también se puede producir a través de un mecanismo extragenómico, al modificar las proteínas histonas que forman parte de la cromatina. Los mecanismos más importantes de los cambios en las histonas son los procesos de acetilación y des-acetilación de la lisina (Lys), presente en las histonas. La des-acetilación es el mecanismo más común, y una de las dos familias de enzimas implicadas son las des-acetilasas de histonas (HDAC), que incluyen las sirtuinas (SIR).
Funciones
Las sirtuinas (Sir/SIR) regulan una amplia gama de procesos fisiológicos, como el ciclo celular, la proliferación, la apoptosis, el envejecimiento, la estabilidad genómica, la resistencia al estrés y el metabolismo. CC BY
Son enzimas que procesan la eliminación de los grupos acetilo presentes en los aminoácidos lisina (Lys) de las proteínas nucleares denominadas histonas.
Las sirtuinas mamíferas (SIR 1–7) ocupan diferentes compartimentos subcelulares: SIR-1, SIR-6 y SIR-7 se encuentran predominantemente en el núcleo, SIR-2 se encuentra en el citoplasma, y las SIR-3, SIR-4 y SIR-5 en las mitocondrias. miniatura |centro |300px |Extensiones de Dominios de las SIR 1–7. Estructura Secundaria. Deacetilasas de Histona HDAC tipo III, (EC 3.5.1.98). miniatura |300px |SIRT-1 Terciaria, funcional.
Sirtuina-1= homólogo 1 de la Sirt2 Silent mating–type information regulation 2 (S. cerevisiae), homolog 1. Sirtuina-2 silent mating–type information regulation 2 homolog 2. Sirtuina-3 Sirtuina-4 Sirtuina-5 Sirtuina-6 Sirtuina-7 Las SIR son epirreguladores clave del genoma, del transcriptoma y del proteoma, que participan y modulan una amplia gama de procesos celulares y fisiológicos.
La familia de las sirtuinas (SIR), se ha consolidado como un regulador de la longevidad en diversos organismos. La SIR7 mantiene la homeostasis y proporciona protección contra el envejecimiento funcionando como vigilante'' de la integridad genómica, un sensor dinámico y un modulador del estrés. OA CC BY
Patología Las enzimas sirtuinas (SIR) están relacionadas con la aparición de diversas patologías, como el cáncer, las enfermedades autoinmunes y los trastornos cardiovasculares. Debido a la importancia de la modificación de las histonas en la expresión génica y la estructura de la cromatina, mantener el equilibrio de la familia de las sirtuinas sería útil para la prevención de enfermedades y para la recuperación de la salud. OA
Véase también Envejecimiento
Referencias
Enlaces externos National Library of Medicine - Surtuins
Categoría:Sirtuínas Categoría:EC 3.5.1 Categoría:Genes del cromosoma 6 Categoría:Genes del cromosoma 10 Categoría:Genes del cromosoma 11 Categoría:Genes del cromosoma 12 Categoría:Genes del cromosoma 19