El presente artículo enumera ciertos síndromes causados por mutación genética. Dicha enumeración depende permanentemente del estado de actualidad de la investigación médica y no puede por tanto en ningún caso tratarse de una enumeración exhaustiva.

Mutación

Una mutación es un cambio en la secuencia o en la organización del ADN.

Categorías de las mutaciones humanas

Las mutaciones pueden clasificarse en: Mutaciones genómicas, que modifican el número de cromosomas de una célula, son aneuploidías producidas por fallos durante la segregación de cromosomas durante las fases de división; mutaciones cromosómicas, que afectan a un solo cromosoma provocando duplicaciones parciales de forma espontánea o provocada por un agente mutágeno y mutaciones génicas, que alteran genes concretos afectando a un solo par de bases o a millones de ellas. Todos esos tipos de mutaciones pueden darse tanto en ADN nuclear como mitocondrial o cloroplastidial; en el caso del ADN nuclear, solo las mutaciones ocurridas en los gametos serán transmitidas a la descendencia, las somáticas solo producirán un cierto grado de mosaicismo en el individuo que las porte. Las mutaciones pueden provocar diversas enfermedades, como por ejemplo los síndromes genéticos. Es destacable que una pequeña mutación puede alterar toda una proteína y por consiguiente, su función en el organismo. En cambio, otros cambios en el genotipo de un individuo no provocan ningún efecto notable, puesto que la mutación producida puede haber afectado al ADN en un segmento que no sea crítico para el organismo o porque el cambio no altere la secuencia de aminoácidos o incluso que el aminoácido mutado no modifique las propiedades de la proteína. No todas las mutaciones tienen consecuencias clínicas, pero conocer las mutaciones tiene una doble utilidad, por una parte conciencian de la fragilidad humana en sí y la de su herencia y por otra, permite diagnosticar diversas enfermedades desde un punto de vista genético y bioquímico.

Origen de las mutaciones

Mutaciones genómicas

Las mutaciones genómicas son las que provocan las aneuploidías cromosómicas y las más frecuentes en el ser humano. Se producen a raíz de un error en la disyunción durante la meiosis en una tasa bastante baja, aunque debe ser mayor si se pudiesen contar todos los embarazos de fetos aneuploides que terminan en aborto espontáneo antes de que se les detecte la aneupliodía.

Mutaciones cromosómicas

Las mutaciones cromosómicas son más comunes que las genómicas y normalmente no son transmitidas a la descendencia porque sobrevivir con una de estas mutaciones es casi imposible.

right|250px|thumb|Tipos de mutaciones cromosómicas.

Mutaciones génicas

Son las sustituciones de pares de bases en las inserciones y las deleciones que se originan por: errores producidos en el proceso de replicación del ADN o durante la reparación del ADN. Algunas mutaciones son espontáneas mientras que otras son inducidas mediante agentes físicos o químicos denominados mutágenos.

Errores en la replicación del ADN

La mayor parte de los errores de la replicación son eliminados y corregidos por enzimas que reconocen la secuencia incorrecta y sustituyen las bases, todo durante la corrección de pruebas. La tasa de error el de un nucleótido por cada diez mil introducidos y la de corrección es del 99,9%, por tanto, la tasa total de mutaciones por replicación es una cifra muy pequeña.

Reparación de daño del ADN

Aproximadamente diez mil y un millón de nucleótidos por célula humana y día sufren mutaciones químicas espontáneas como depurinaciones, desmetilaciones y desaminaciones, debidas en gran parte a reacciones con mutágenos químicos del ambiente y por exposición a radiaciones ionizantes o ultravioleta. Las bases son reparadas normalmente, pero no la totalidad; además es posible que el mecanismo de reparación no lea con exactitud la cadena molde y provoque mutaciones.

Tipos de mutaciones y sus consecuencias

Sustituciones de nucleótidos

Mutaciones de cambio de sentido

La sustitución de un único nucleótido,o sea, una mutación puntual en una secuencia de ADN, puede alterar un codón y causar la sustitución de un aminoácido por otro.

Mutaciones sin sentido

Las sustituciones puntuales en la secuencia de ADN que causan la sustitución de un codón normal por un codón de parada (stop codon), son las mutaciones sin sentido y generan una terminación prematura de la traducción.La traducción del mRNA cesa al alcanzar un codón de terminación, una mutación que convierte una secuencia codificante, presente en un exón, en un codón de terminación ocasiona que la traducción se detenga a medio camino de la secuencia codificante del mRNA. Las consecuencias son dos: En primer lugar, el mRNA portador de una mutación prematura es a menudo inestable, se degrada y se imposibilita la traducción, incluso si el mRNA es estable, la proteína traducida no suele serlo y es rápidamente degradada en la célula; en segundo lugar, una mutación puntual puede destruir el codón de terminación normal y permitir que la traducción continúe hasta alcanzar el codón de terminación siguiente; se crea así una proteína con aminoácidos adicionales en su extremo carboxilo que puede alterar toda función de regulación ejercida por la región 3’ no traducida justo a partir del codón de terminación normal.

Mutaciones durante el procesamiento del ADN

La maduración del RNA a mRNA maduro requiere una serie de modificaciones: la adicción de la caperuza en 5’, la poliadenilación y la eliminación de intrones. Hay dos tipos de mutaciones relacionadas con estos procesos: las que afectan a bases necesarias que interfieren o impiden el proceso de corte y empalme o las que implican una sustitución de bases del intrón. Esta variedad, crea sitios de corte y empalme alternativos que provocan que secuencias de ADN sean ensambladas de forma incorrecta.

Puntos críticos de mutación

Los cambios de nucleótidos que conllevan la sustitución de una purina por otra o de pirimidina por otra se denominan “transiciones”. La sustitución de una purina por una pirimidina o viceversa se llama “transversión”. Si las sustituciones de nucleótidos se produjesen al azar, habría el doble de transversiones que de transiciones, porque cada base puede sufrir dos tranversiones, pero solo una transición. Sin embargo, diferentes procesos mutagénicos causan preferentemente uno u otro tipo de sustitución. Por ejemplo, las transiciones se encuentran principalmente en las sustituciones de un solo par de bases que originan enfermedades génicas. La explicación para este fenómeno es probablemente, que la principal forma de modificación del ADN implica la mutilación de los residuos de citosina (C), sobre todo, cuando están situados inmediatamente a una guanina; la desaminación espontánea de la 5’ metilcitosina a timidina (T) en el doblete C-G (guanina), da transiciones de C a T o de G a A (adenina). Más del 30% de todas las sustituciones de un único nucleótido son de este tipo y se producen con una tasa veinticinco veces superior a la de cualquier otra mutación que afecte a un solo nucleótido.

Deleciones e inserciones

Las mutaciones también pueden producirse por inserción, inversión, fusión y deleción de secuencias de ADN. Algunas solo involucran a unos pocos nucleótidos y se detectan mediante el secuenciado de nucleótidos; en otros casos, un segmento grande de un gen o un gen entero se delecionan, invierten, duplican.

Mutaciones de cambio de marco de lectura

Son deleciones e inserciones pequeñas que afectan a un número pequeño de pares de bases. Si el número de bases implicadas no es tres o un múltiplo de tres, es decir, no es un número entero de codones y cuando ocurren en una secuencia codificante, el marco de lectura se altera empezando en el punto de inserción o deleción. Como resultado, se codifican aminoácidos anormales. Por el contrario, si el número de pares de bases insertadas o delecionadas es tres o múltiplo de tres, no se produce un cambio de marco y los aminoácidos correspondientes serán insertados o delecionados en el producto génico traducido.

Deleciones e inserciones grandes

Las alteraciones de la estructura génica lo suficientemente grandes como para ser detectadas por transferencia Southern son poco comunes, pero han sido descritas en muchos trastornos hereditarios. La frecuencia de estas mutaciones difiere de forma notable entre las distintas enfermedades genéticas. Por ejemplo, las deleciones en el gen de la distrofina, que es muy grande y está situado en el cromosoma X, causa la distrofia muscular de Duchenne. En algunos casos se conocen bien los fundamentos de la deleción génica, que es mediada probablemente por una recombinación aberrante entre copias múltiples de secuencias de ADN similares o idénticas. La inserción de grandes cantidades de ADN es una causa de mutación mucho más rara en la deleción.

Efectos de la recombinación

Una causa de mutación importante encontrada algunas enfermedades implica la deleción o duplicación mediadas por la recombinación entre secuencias muy similares o idénticas de ADN. En otros casos, un gen puede pertenecer a una familia génica representada por copias similares del gen situado en tándem un cromosoma. Cuando los genes de una misma familia se localizan en tándem de cabeza a cola en la misma región cromosómica, a veces se desalinean y se aparean erróneamente en la meiosis o en la mitosis después de la replicación. Una recombinación que se produzca entre cromosoma mal apareados o entre dos cromátidas hermanas puede ocasionar deleciones. Se piensa que este mecanismo es el responsable de la deleción de uno de los genes de la α-globina en la α-talasemia. También pueden producirse recombinación anormal entre dos secuencias repetidas similares en una sola cadena de ADN. Dependiendo de la orientación de estas secuencias, la recombinación puede llevar a una o una mutación.

Mutaciones dinámicas

Las mutaciones en trastornos como la enfermedad de Huntington y el síndrome del X frágil implican la amplificación de secuencias repetidas de trinucleótidos. En estas enfermedades, una simple repetición de un trinucleótido situada en la región codificante o en una región transcrita, pero no traducida de un gen, puede expandirse durante la gametogénesis. Es lo que se denomina mutación dinámica e interfiere en la expresión normal del gen. Esto ocasionará un producto proteico anormal, además la expansión de la repetición en las regiones transcritas, pero no traducidas de un gen pueden interferir con la transcripción en el procesamiento del mRNA. No se comprende totalmente cómo se producen las mutaciones dinámicas; se piensa que durante la replicación se pueden producir errores cuando la cadena en crecimiento se desliza mientras la polimerasa está intentando extenderla y posteriormente regresa a la plantilla fuera del sitio en el que estaba cuando perdió contacto con la cadena molde.

Síndrome

Introducción